Головна Народні засоби Верифікація біологічних методів аналізу лікарських засобів. Фізико-хімічні методи аналізу лікарських засобів. Залишкові органічні розчинники

Верифікація біологічних методів аналізу лікарських засобів. Фізико-хімічні методи аналізу лікарських засобів. Залишкові органічні розчинники

Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче

Студенти, аспіранти, молоді вчені, які використовують базу знань у своєму навчанні та роботі, будуть вам дуже вдячні.

Вступ
Глава 1. Основні засади фармацевтичного аналізу

1.1 Критерії фармацевтичного аналізу
1.2 Помилки, можливі під час проведення фармацевтичного аналізу
1.4 Джерела та причини недоброякісності лікарських речовин
1.5 Загальні вимогидо випробувань на чистоту
1.6 Методи фармацевтичного аналізу та їх класифікація

Розділ 2. Фізичні методи аналізу

2.1 Перевірка фізичних властивостейабо вимір фізичних констант лікарських речовин
2.2 Встановлення рН середовища
2.3 Визначення прозорості та каламутності розчинів
2.4 Оцінка хімічних констант

Розділ 3. Хімічні методи аналізу

3.1 Особливості хімічних методів аналізу
3.2 Гравіметричний (ваговий) метод
3.3 Титриметричні (об'ємні) методи
3.4 Газометричний аналіз
3.5 Кількісний елементний аналіз

Розділ 4. Фізико-хімічні методи аналізу

4.1 Особливості фізико-хімічних методів аналізу
4.2 Оптичні методи
4.3 Абсорбційні методи
4.4 Методи, засновані на випромінюванні випромінювання
4.5 Методи, що ґрунтуються на використанні магнітного поля
4.6 Електрохімічні методи
4.7 Методи поділу
4.8 Термічні методи аналізу

Глава 5. Біологічні методи аналізу1

5.1 Біологічний контроль якості лікарських засобів
5.2 Мікробіологічний контроль лікарських засобів

Висновки
Список використаної літератури

Вступ

Фармацевтичний аналіз - це наука про хімічної характеристикита вимірі біологічно активних речовин на всіх етапах виробництва: від контролю сировини до оцінки якості отриманої лікарської речовини, вивчення її стабільності, встановлення термінів придатності та стандартизації готової лікарської форми. Фармацевтичний аналіз має свої специфічні особливості, що відрізняють його від інших видів аналізу. Ці особливості полягають у тому, що аналізу піддають речовини різної хімічної природи: неорганічні, елементорганічні, радіоактивні, органічні сполуки від простих аліфатичних до складних біологічно активних природних речовин. Надзвичайно широкий діапазон концентрацій аналізованих речовин. Об'єктами фармацевтичного аналізу є як індивідуальні лікарські речовини, а й суміші, містять різне число компонентів. Кількість лікарських засобів з кожним роком зростає. Це викликає необхідність розробки нових методів аналізу.

Способи фармацевтичного аналізу потребують систематичного вдосконалення у зв'язку з безперервним підвищенням вимог до якості лікарських засобів, причому зростають вимоги як до ступеня чистоти лікарських речовин, так і кількісного змісту. Тому необхідне широке використання як хімічних, а й більш чутливих фізико-хімічних методів з метою оцінки якості ліків.

До фармацевтичного аналізу висувають високі вимоги. Він має бути досить специфічний і чутливий, точний по відношенню до нормативів, обумовлених ГФ XI, ВФС, ФС та іншою НТД, виконуватися в короткі проміжки часу з використанням мінімальних кількостей випробуваних лікарських засобів та реактивів.

Фармацевтичний аналіз залежно від поставлених завдань включає різні форми контролю за якістю ліків: фармакопейний аналіз, постадійний контроль виробництва лікарських засобів, аналіз лікарських форм індивідуального виготовлення, експрес-аналіз в умовах аптеки та біофармацевтичний аналіз.

Складовою фармацевтичного аналізу є фармакопейний аналіз. Він є сукупністю способів дослідження лікарських препаратів та лікарських форм, викладених у Державній фармакопеї або іншій нормативно-технічній документації (ВФС, ФС). На підставі результатів, отриманих при виконанні фармакопейного аналізу, робиться висновок про відповідність лікарського засобу вимогам ДФ або іншої нормативно-технічної документації. У разі відхилення від цих вимог ліки до застосування не допускають.

Висновок якості лікарського засобу можна зробити тільки на підставі аналізу проби (вибірки). Порядок її відбору зазначений або у приватній статті, або у спільній статтіДФ XI (вип. 2). Відбір проби роблять тільки з непошкоджених закупорених та упакованих відповідно до вимог НТД пакувальних одиниць. При цьому повинні суворо дотримуватися вимог до запобіжних заходів роботи з отруйними та наркотичними лікарськими засобами, а також до токсичності, вогненебезпечності, вибухонебезпечності, гігроскопічності та інших властивостей ліків. Для випробування відповідність вимогам НТД проводять багатоступінчастий відбір проб. Число ступенів визначається видом упаковки. На останньому ступені (після контролю за зовнішньому вигляду) беруть пробу у кількості, необхідному для чотирьох повних фізико-хімічних аналізів (якщо проба відбирається для контролюючих організацій, то на шість таких аналізів).

З розфасовки "ангро" беруть точкові проби, взяті в рівних кількостях із верхнього, середнього та нижнього шарів кожної пакувальної одиниці. Після встановлення однорідності усі ці проби змішують. Сипучі та в'язкі лікарські засоби відбирають пробовідбірником, виготовленим з інертного матеріалу. Рідкі лікарські засоби перед відбором проб ретельно перемішують. Якщо це важко, то відбирають точкові проби з різних шарів. Відбір вибірок готових лікарських засобів здійснюють відповідно до вимог приватних статей або інструкцій з контролю, затверджених МОЗ РФ.

Виконання фармакопейного аналізу дозволяє встановити справжність лікарського засобу, його чистоту, визначити кількісний вміст фармакологічно активної речовини або інгредієнтів, що входять до складу лікарської форми. Незважаючи на те, що кожен із цих етапів має свою конкретну мету, їх не можна дивитись ізольовано. Вони взаємопов'язані та взаємно доповнюють один одного. Так, наприклад, температура плавлення, розчинність, рН середовища водного розчину і т.д. є критеріями як справжності, і чистоти лікарської речовини.

Глава 1. Основні засади фармацевтичного аналізу

1.1 Критерії фармацевтичного аналізу

На різних етапах фармацевтичного аналізу, залежно від поставлених завдань, мають значення такі критерії, як вибірковість, чутливість, точність, час, витрачений на виконання аналізу, витрачена кількість аналізованого препарату (лікарської форми).

Вибірковість методу дуже важлива при проведенні аналізу сумішей речовин, оскільки дає можливість набувати справжніх значень кожного з компонентів. Тільки вибіркові методики аналізу дозволяють визначати зміст основного компонента у присутності продуктів розкладання та інших домішок.

Вимоги до точності та чутливості фармацевтичного аналізу залежать від об'єкта та мети дослідження. При випробуванні ступеня чистоти препарату використовують методики, що відрізняються високою чутливістю, що дозволяють встановлювати мінімальний вміст домішок.

За виконання постадійного контролю виробництва, і навіть під час проведення експрес-аналізу за умов аптеки важливу роль має чинник часу, що витрачається виконання аналізу. Для цього вибирають методи, що дозволяють провести аналіз у найбільш короткі проміжки часу та водночас із достатньою точністю.

При кількісному визначенні лікарської речовини використовують метод, який відрізняється вибірковістю та високою точністю. Чутливістю методу нехтують з огляду на можливість виконання аналізу з великою наважкою препарату.

Мірою чутливості реакції є межа виявлення. Він означає найменший зміст, при якому за цією методикою можна виявити присутність обумовленого компонента із заданою довірчою ймовірністю. Термін "межа виявлення" введений замість такого поняття, як "відкривається мінімум", ним користуються також замість терміну "чутливість". досвіду Це слід враховувати при розробці методик якісного фармацевтичного аналізу.Для встановлення чутливості реакцій все ширше використовують показник поглинання (питомий або молярний), що встановлюється спектрофотометричним методом.У хімічному аналізі чутливість встановлюють за величиною межі виявлення даної реакції. аналізу Найбільш високочутливі радіохімічні та мас-спектральні методи, що дозволяють визначати 10 -8 --10 -9 % аналізованої речовини, полярографічні та флуориметричні 10 -6 --10 -9 %, чутливість спектрофотометричних методів Ю -3 --10 -6 % , потенціометричні 10 -2 %.

Термін "точність аналізу" включає одночасно два поняття: відтворюваність та правильність отриманих результатів. Відтворюваність характеризує розсіювання результатів аналізу проти середнім значенням. Правильність відображає різницю між дійсним та знайденим вмістом речовини. Точність аналізу в кожного методу різна і залежить від багатьох факторів: калібрування вимірювальних приладів, точності відвішування чи відмірювання, досвідченості аналітика тощо. Точність результату аналізу не може бути вищою, ніж точність найменш точного виміру.

Так, при обчисленні результатів титриметричних визначень найменш точна цифра - кількість мілілітрів титранта, витраченого на титрування. У сучасних бюретках залежно від класу їхньої точності максимальна помилка відмірювання близько ±0,02 мл. Помилка від натікання також дорівнює ±0,02 мл. Якщо при зазначеній загальній помилці відмірювання та натікання ±0,04 мл на титрування витрачається 20 мл титранта, то відносна помилка становитиме 0,2%. При зменшенні навішування та кількості мілілітрів титранту точність відповідно зменшується. Таким чином, титриметричне визначення можна виконувати з відносною похибкою ±(0,2-0,3)%.

Точність титриметричних визначень можна підвищити, якщо користуватися мікробюретками, застосування яких значно зменшує помилки від неточного відмірювання, натікання та впливу температури. Похибка допускається також під час взяття навішування.

Відважування навішування під час аналізу лікарської речовини здійснюють з точністю до ±0,2 мг. При взятті звичайної для фармакопейного аналізу навішування 0,5 г препарату та точності зважування ±0,2 мг відносна помилка дорівнюватиме 0,4%. При аналізі лікарських форм, виконанні експрес-аналізу така точність при відважуванні не потрібна, тому навішування беруть з точністю ±(0,001-0,01) г, тобто. з граничною відносною помилкою 0,1-1%. Це можна віднести і до точності відважування навішування для колориметричного аналізу, точність результатів ±5%.

1.2 Помилки, можливі під час проведення фармацевтичного аналізу

При виконанні кількісного визначення будь-яким хімічним або фізико-хімічним методом можуть бути допущені три групи помилок: грубі (промахи), систематичні (визначені) та випадкові (невизначені).

Грубі помилки є результатом прорахунку спостерігача під час виконання будь-якої з операцій визначення чи неправильно виконаних розрахунків. Результати з грубими помилками відкидаються як недоброякісні.

Систематичні помилки відбивають правильність результатів аналізу. Вони спотворюють результати вимірювань зазвичай в один бік (позитивний або негативний) на деяке постійне значення. Причиною систематичних помилок в аналізі може бути, наприклад, гігроскопічність препарату при відважуванні його навішування; недосконалість вимірювальних та фізико-хімічних приладів; досвідченість аналітика і т.д. Систематичні помилки можна частково усунути внесенням поправок, калібруванням приладу тощо. Однак завжди необхідно добиватися того, щоб систематична помилка була порівнянна з помилкою приладу і не перевищувала випадкової помилки.

Випадкові помилки відбивають відтворюваність результатів аналізу. Вони викликаються неконтрольованими змінними. Середнє арифметичне випадкових помилок прагне до нуля при постановці величезної кількості дослідів в тих самих умовах. Тому для розрахунків необхідно використовувати не результати одиничних вимірів, а середнє з кількох паралельних визначень.

Правильність результатів визначень виражають абсолютною помилкою та відносною помилкою.

Абсолютна помилка є різницею між отриманим результатом і істинним значенням. Ця помилка виявляється у тих самих одиницях, як і визначається величина (грамах, мл, відсотках).

Відносна помилка визначення дорівнює відношенню абсолютної помилки до справжнього значення визначається величини. Виражають відносну помилку зазвичай у відсотках (помножуючи отриману величину на 100). Відносні помилки визначень фізико-хімічними методами включають як точність виконання підготовчих операцій (зважування, відмірювання, розчинення), і точність виконання вимірювань на приладі (інструментальна помилка).

Значення відносних помилок залежить від того, яким методом виконують аналіз і що є аналізований об'єкт - індивідуальне речовина чи багатокомпонентну суміш. Індивідуальні речовини можна визначати при аналізі спек-трофотометричним методом в УФ- та видимій областях з відносною похибкою ±(2--3)%, ІЧ-спектрофотометрією ±(5--12)%, газо- рідинною хроматографією ±(3--3 ,5)%; полярографією ±(2-3)%; потенціометрією ±(0,3-1)%.

При аналізі багатокомпонентних сумішей відносна похибка визначення цими методами зростає приблизно вдвічі. Поєднання хроматографії з іншими методами, зокрема використання хроматооптичних та хроматоелектрохімічних методів, дозволяє виконувати аналіз багатокомпонентних сумішей із відносною похибкою ±(3-7)%.

Точність біологічних методів набагато нижча, ніж хімічних та фізико-хімічних. Відносна помилка біологічних визначень досягає 20-30 і навіть 50%. Для підвищення точності ГФ XI введено статистичний аналіз результатів біологічних випробувань.

Відносна помилка визначення може бути зменшена за рахунок збільшення числа паралельних вимірів. Однак ці можливості мають певну межу. Зменшувати випадкову помилку вимірювань, збільшуючи кількість дослідів, доцільно доти, доки вона стане меншою за систематичну. Зазвичай у фармацевтичному аналізі виконують 3-6 паралельних вимірювань. При статистичній обробці результатів визначень для одержання достовірних результатів виконують щонайменше семи паралельних вимірів.

1.3 Загальні принципи випробувань автентичності лікарських речовин

Випробування на справжність - це підтвердження ідентичності аналізованої лікарської речовини (лікарської форми), яке здійснюється на основі вимог Фармакопеї або іншої нормативно-технічної документації (НТД). Випробування виконують фізичними, хімічними та фізико-хімічними методами. Неодмінною умовою об'єктивного випробування справжності лікарської речовини є ідентифікація тих іонів та функціональних груп, що входять до структури молекул, що зумовлюють фармакологічну активність. За допомогою фізичних та хімічних констант (питомого обертання, рН середовища, показника заломлення, УФ- та ІЧ-спектру) підтверджують інші властивості молекул, що впливають на фармакологічний ефект. Хімічні реакції, що застосовуються у фармацевтичному аналізі, супроводжуються утворенням пофарбованих сполук, виділенням газоподібних або нерозчинних у воді сполук. Останні можна ідентифікувати за температурою плавлення.

1.4 Джерела та причини недоброякісності лікарських речовин

Основні джерела технологічних та специфічних домішок - апаратура, вихідна сировина, розчинники та інші речовини, які використовують при отриманні лікарських засобів. Матеріал, з якого виготовлена апаратура (метал, скло), може бути джерелом домішок важких металів та миш'яку. При поганому очищенні в препаратах можуть бути домішки розчинників, волокна тканин або фільтрувального паперу, пісок, азбест і т.д., а також залишки кислот або лугів.

На якість синтезованих лікарських речовин можуть впливати різні чинники.

Технологічні фактори - перша група факторів, що впливають у процесі синтезу лікарської речовини. Ступінь чистоти вихідних речовин, температурний режим, тиск, рН середовища, розчинники, що застосовуються в процесі синтезу і для очищення, режим і температура сушіння, що коливається навіть у невеликих межах, - всі ці фактори можуть призвести до появи домішок, які накопичуються від однієї до іншої стадії. При цьому можуть відбуватися утворення продуктів побічних реакцій або продуктів розпаду, процеси взаємодії вихідних і проміжних продуктів синтезу з утворенням таких речовин, від яких потім важко відокремити кінцевий продукт. У процесі синтезу можливе також утворення різних таутомерних форм як у розчинах, і у кристалічному стані. Так, наприклад, багато органічних сполук можуть існувати в амідній, імідній та інших таутомерних формах. Причому нерідко залежно від умов отримання, очищення та зберігання лікарська речовина може бути сумішшю двох таутомерів або інших ізомерів, у тому числі оптичних, що відрізняються за фармакологічною активністю.

Друга група чинників - утворення різних кристалічних модифікацій, чи поліморфізм. Близько 65% лікарських речовин, що належать до барбітуратів, стероїдів, антибіотиків, алкалоїдів та ін, утворюють по 1-5 і більше різних модифікацій. Інші дають при кристалізації стабільні поліморфні та псевдополіморфні модифікації. Вони різняться не тільки за фізико-хімічними властивостями (температурою плавлення, щільністю, розчинністю) та фармакологічною дією, але мають різну величину вільної поверхневої енергії, а отже, неоднакову стійкість до дії кисню повітря, світла, вологи. Це викликано змінами енергетичних рівнів молекул, що впливає на спектральні, термічні властивості, розчинність та абсорбцію лікарських речовин. Освіта поліморфних модифікацій залежить від умов кристалізації, використовуваного при цьому розчинника температури. Перетворення однієї поліморфної форми на іншу відбувається при зберіганні, сушінні, подрібненні.

У лікарських речовинах, що одержуються з рослинної та тваринної сировини, основними домішками є супутні природні сполуки (алкалоїди, ферменти, білки, гормони та ін.). Багато з них дуже подібні за хімічною будовою та фізико-хімічними властивостями з основним продуктом екстракції. Тому очищення його становить велику складність.

Великий вплив на забруднення домішками одних лікарських препаратів іншими може зробити запиленість виробничих приміщень хіміко-фармацевтичних підприємств. У робочій зоні цих приміщень за умови отримання одного або декількох препаратів (лікарських форм) усі вони можуть утримуватися у вигляді аерозолів у повітрі. При цьому відбувається так зване "перехресне забруднення".

Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ) у 1976 р. було розроблено спеціальні правила організації виробництва та контролю якості лікарських засобів, які передбачають умови запобігання "перехресному забрудненню".

Важливе значення для якості ліків мають не лише технологічний процес, а й умови зберігання. На доброякісність препаратів впливає надмірна вологість, яка може призвести до гідролізу. В результаті гідролізу утворюються основні солі, продукти омилення та інші речовини з іншим характером фармакологічної дії. При зберіганні препаратів-кристаллогідратів (натрію арсенат, міді сульфат та ін.) необхідно, навпаки, дотримуватись умов, що виключають втрату кристалізаційної води.

При зберіганні та транспортуванні препаратів необхідно враховувати вплив світла та кисню повітря. Під впливом цих факторів може відбуватися розкладання, наприклад, таких речовин, як хлорне вапно, срібло нітрат, йодиди, броміди і т.д. Велике значення має якість тари, яка використовується для зберігання лікарських препаратів, а також матеріал, з якого вона виготовлена. Останній також може бути джерелом домішок.

Отже, домішки, які у лікарських речовинах, можна розділити на дві групи: домішки технологічні, тобто. внесені вихідною сировиною або утворені в процесі виробництва та домішки, придбані в процесі зберігання або транспортування, під впливом різних факторів (теплоти, світла, кисню повітря і т.д.).

Вміст тих та інших домішок має строго контролюватись, щоб виключити присутність токсичних сполук або наявність індиферентних речовин у лікарських засобах у таких кількостях, які заважають їх використанню для конкретних цілей. Іншими словами, лікарська речовина повинна мати достатній рівень чистоти, а отже, відповідати вимогам певної специфікації.

Лікарська речовина є чистою, якщо подальше очищення не змінює її фармакологічної активності, хімічної стабільності, фізичних властивостей та біологічної доступності.

Останніми роками через погіршення екологічної обстановки на наявність домішок важких металів відчувають і лікарську рослинну сировину. Важливість проведення таких випробувань викликана тим, що при проведенні досліджень 60 різних зразків рослинної сировини встановлено вміст 14 металів, у тому числі таких токсичних, як свинець, кадмій, нікель, олово, сурма і навіть талій. Їх вміст у більшості випадків значно перевищує встановлені ГДК для овочів та фруктів.

Фармакопейний тест на визначення домішок важких металів - один з широко застосовуваних у всіх національних фармакопеях світу, які рекомендують його для дослідження не тільки індивідуальних лікарських речовин, але й олій, екстрактів, ін'єкційних лікарських форм. На думку Комітету експертів ВООЗ, такі випробування слід проводити щодо лікарських засобів, які мають разові дози щонайменше 0,5 г.

1.5 Загальні вимоги до випробувань на чистоту

Оцінка ступеня чистоти лікарського препарату- один із важливих етапів фармацевтичного аналізу. Усі лікарські препарати незалежно від способу одержання випробовують на чистоту. При цьому встановлюють вміст домішок. Їх можна розділити на дві групи: домішки, що впливають на фармакологічну дію лікарського препарату, та домішки, що вказують на ступінь очищення речовини. Останні не впливають на фармакологічний ефект, але їх присутність у великих кількостях знижує концентрацію і відповідно зменшує активність препарату. Тому фармакопеї встановлюють певні межі цих домішок у лікарських препаратах.

Таким чином, основний критерій доброякісності лікарського препарату – наявність допустимих меж фізіологічно неактивних домішок та відсутність токсичних домішок. Поняття відсутність умовно пов'язане з чутливістю способу випробування.

Загальні вимоги, які пред'являються до випробувань на чистоту, - чутливість, специфічність і відтворюваність реакції, що використовується, а також придатність її застосування для встановлення допустимих меж вмісту домішок.

Для випробувань чистоти обирають реакції з такою чутливістю, яка дозволяє визначити допустимі межі домішок у цьому лікарському препараті. Ці межі встановлюють попередньою біологічною перевіркою з урахуванням можливого токсичного впливу домішки.

Визначити максимальний вміст домішок у випробуваному препараті можна двома шляхами (еталонним та безеталонним). Один із них заснований на порівнянні з еталонним розчином (стандартом). При цьому в однакових умовах спостерігають забарвлення або помутніння, що виникають під дією реактиву. Другий шлях - встановлення межі вмісту домішок за відсутністю позитивної реакції. При цьому використовують хімічні реакції, чутливість яких нижча ніж межа виявлення допустимих домішок.

Для прискорення виконання випробувань на чистоту, їх уніфікації та досягнення однакової точності аналізу у вітчизняних фармакопеях використано систему еталонів. Еталон являє собою зразок, що містить певну кількість домішки, що відкривається. Встановлення наявності домішок виробляють колориметричним або нефелометричним методом, порівнюючи результати реакцій у розчині еталону та в розчині препарату після додавання однакових кількостей відповідних реактивів. Досяжна при цьому точність цілком достатня, щоб встановити більше або менше, ніж допустимо, міститься домішок в випробуваному препараті.

При виконанні випробувань на чистоту необхідно суворо дотримуватись загальних вказівок, передбачених фармакопеями. Вода та використовувані реактиви не повинні містити іонів, наявність яких встановлюють; однакового діаметра та безбарвними повинні бути пробірки; навішування повинні відважуватися з точністю до 0,001 г; реактиви слід додавати одночасно і в однакових кількостях як до еталонного, так і до випробуваного розчину; опалесценцію, що утворюється, спостерігають у світлі, що проходить, на темному тлі, а забарвлення - у відбитому світлі на білому тлі. Якщо встановлюють відсутність домішки, то до випробуваного розчину додають реактиви, крім основного; потім отриманий розчин ділять на рівні частини і до однієї з них додають основний реактив. При порівнянні не повинно бути помітної різниці між обома частинами розчину.

Слід пам'ятати, що послідовність і швидкість додавання реактиву впливають результати випробувань на чистоту. Іноді необхідно також дотримуватись інтервалу часу, протягом якого слід вести спостереження за результатом реакції.

Джерелом домішок при виробництві готових лікарських форм можуть бути погано очищені наповнювачі, розчинники та інші допоміжні речовини. Тому ступінь чистоти цих речовин має піддаватися ретельному контролю перед використанням їх у виробництві.

1.6 Методи фармацевтичного аналізу та їх класифікація

У фармацевтичному аналізі використовують різноманітні методи дослідження: фізичні, фізико-хімічні, хімічні, біологічні. Застосування фізичних та фізико-хімічних методів потребує відповідних приладів та інструментів, тому ці методи називають також приладовими, або інструментальними.

Використання фізичних методів засноване на вимірі фізичних констант, наприклад, прозорості або ступеня каламутності, кольоровості, вологості, температури плавлення, затвердіння та кипіння та ін.

За допомогою фізико-хімічних методів вимірюють фізичні константи аналізованої системи, що змінюються внаслідок хімічних реакцій. До цієї групи методів належать оптичні, електрохімічні, хроматографічні.

Хімічні методи аналізу ґрунтуються на виконанні хімічних реакцій.

Біологічний контроль лікарських речовин здійснюють на тваринах, окремих ізольованих органах, групах клітин, певних штамах мікроорганізмів. Встановлюють силу фармакологічного ефекту чи токсичність.

Методики, що використовуються у фармацевтичному аналізі, мають бути чутливими, специфічними, вибірковими, швидкими та придатними для експрес-аналізу в умовах аптеки.

Розділ 2. Фізичні методи аналізу

2.1 Перевірка фізичних властивостей або вимірювання фізичних констант лікарських речовин

Справжність лікарської речовини підтверджують; агрегатний стан (тверда речовина, рідина, газ); фарбування, запах; форма кристалів чи вид аморфної речовини; гігроскопічність або ступінь вивітрюваності на повітрі; стійкість до дії світла, кисню повітря; леткість, рухливість, займистість (рідин). Забарвлення лікарської речовини - одна з характерних властивостей, що дозволяє здійснити її попередню ідентифікацію.

Визначення ступеня білизни порошкоподібних лікарських засобів – фізичний метод, вперше включений до ГФ XI. Ступінь білизни (відтінку) твердих лікарських речовин можна оцінити різними інструментальними методами на основі спектральної характеристики світла відбитого від зразка. Для цього вимірюють коефіцієнти відбиття при освітленні зразка білим світлом, отриманим від спеціального джерела зі спектральним розподілом або пропущеним через світлофільтри з максимумом пропускання 614 нм (червоний) або 459 нм (синій). Можна також вимірювати коефіцієнт відображення світла, пропущеного через зелений світлофільтр (522 нм). Коефіцієнт відбиття - це відношення величини відбитого світлового потоку до величини падаючого світлового потоку. Він дозволяє визначити наявність або відсутність у лікарських речовин колірного відтінку за ступенем білизни та ступенем яскравості. Для білих або білих із сіруватим відтінком речовин ступеня білизни теоретично дорівнює 1. Речовини, у яких вона 0,95-1,00, а ступеня яскравості< 0,85, имеют сероватый оттенок.

Більш точно оцінку білизни лікарських речовин можна здійснити за допомогою спектрофотометрів відображення, наприклад, СФ-18, що випускаються ЛОМО (Ленінградським оптико-механічним об'єднанням). Інтенсивність колірних або сірого відтінків встановлюють за абсолютними коефіцієнтами відображення. Значення ступеня білизни та ступеня яскравості є характеристиками якості білих та білих з відтінками лікарських речовин. Їх допустимі межі регламентуються у приватних статтях.

Об'єктивнішим є встановлення різних фізичних констант: температури плавлення (розкладання), температури затвердіння або кипіння, щільності, в'язкості. Важливий показник справжності - розчинність лікарського препарату у воді, розчинах кислот, лугів, органічних розчинниках (ефірі, хлороформі, ацетоні, бензолі, етиловому та метиловому спирті, оліях та ін.).

Константою, що характеризує гомогенность твердих речовин, є температура плавлення. Її використовують у фармацевтичному аналізі для встановлення справжності та чистоти більшості твердих лікарських речовин. Відомо, що це температура, за якої тверде тіло знаходиться в рівновазі з рідкою фазою при насиченій фазі пари. p align="justify"> Температура плавлення є постійною величиною для індивідуальної речовини. Присутність навіть невеликого вмісту домішок змінює (зазвичай, знижує) температуру плавлення речовини, що дозволяє судити про рівень його чистоти. Підтвердити індивідуальність досліджуваного з'єднання можна пробою змішаного плавлення, оскільки суміш двох речовин, що мають однакові температури плавлення, плавиться за тієї ж температури.

Для встановлення температури плавлення ГФ XI рекомендує капілярний метод, що дозволяє підтвердити справжність та орієнтовно ступінь чистоти лікарського препарату. Так як у лікарських препаратах допускається деякий вміст домішок (нормується ФС або ВФС), то температура плавлення може бути не завжди чітко виражена. Тому більшість фармакопей, у тому числі і ГФ XI, під температурою плавлення має на увазі інтервал температур, при якому відбувається процес плавлення випробуваного препарату від появи перших крапель рідини до переходу речовини в рідкий стан. Деякі органічні сполуки під час нагрівання розкладаються. Цей процес відбувається при температурі розкладання і залежить від ряду факторів, зокрема від швидкості нагрівання.

Наведені у приватних статтях ГФ (ФС, ВФС) інтервали температур плавлення вказують на те, що між початком та закінченням плавлення лікарської речовини інтервал не повинен перевищувати 2°С. Якщо вона перевищує 2°С, то приватній статті має бути зазначено, яку величину. Якщо перехід речовини з твердого в рідкий стан нечіткий, замість інтервалу температури плавлення встановлюють температуру, при якій відбувається тільки початок або тільки закінчення плавлення. Це значення температури повинне укладатися в інтервал, наведений у приватній статті ГФ (ФС, ВФС).

Опис приладу та методик визначення температури плавлення наведено у ГФ XI, вип.1 (с. 16). Залежно від фізичних властивостей застосовують різноманітні методи. Один з них рекомендується для твердих речовин, що легко перетворюються на порошок, а два інших - для речовин, що не розтираються в порошок (жири, віск, парафін, вазелін та ін). Слід враховувати, що на точність встановлення температурного інтервалу, при якому відбувається плавлення випробуваної речовини можуть впливати умови підготовки зразка, швидкість підйому і точність вимірювання температури, дослідність аналітика.

У ДФ XI, вип. 1 (с. 18) уточнено умови визначення температури плавлення та рекомендовано новий прилад з діапазоном вимірювань в межах від 20 до 360°С (ПТП) з електричним обігрівом. Він відрізняється наявністю скляного блоку-нагрівача, обігрів якого здійснюється навитим константановим дротом, оптичним пристосуванням та щитком управління з номограмою. Капіляри для цього пристрою повинні мати довжину 20 см. Прилад ПТП забезпечує більш високу точність визначення температури плавлення. Якщо виходять розбіжності щодо температури плавлення (зазначеної у приватній статті), слід наводити результати її визначення кожному з використаних приладів.

Під температурою затвердіння розуміють найбільш високу, постійну температуру, що залишається протягом короткого часу, при якій відбувається перехід речовини з рідкого стану в тверде. У ДФ XI, вип. 1 (с. 20) описані пристрій приладу та методика визначення температури затвердіння. Порівняно з ГФ X до неї внесено доповнення щодо речовин, здатних переохолоджуватися.

Температура кипіння, або, точніше, температурні межі перегонки, - це інтервал між початковою і кінцевою температурою кипіння при нормальному тиску 760 мм рт.ст. (101,3 кПа). Температуру, коли він приймач перегналися перші 5 крапель рідини, називають початкової температурою кипіння, а температуру, коли він перейшло у приймач 95% рідини, — кінцевої температурою кипіння. Зазначені межі температур можна встановити макрометодом та мікрометодом. Крім приладу, рекомендованого ДФ XI, вип. 1 (с. 18), для визначення температури плавлення (ПТП) може бути використаний прилад для визначення температурних меж перегонки (ТПП) рідин, що виготовляється Клинським заводом "Лаборприлад" (ГФ XI, вип. 1, с. 23). Цей прилад забезпечує отримання більш точних та відтворюваних результатів.

Слід зважати на те, що температура кипіння залежить від атмосферного тиску. Температуру кипіння встановлюють лише в порівняно невеликій кількості рідких лікарських препаратів: циклопропану, хлоретилу, ефіру, фторотану, хлороформу, трихлоретилену, етанолу.

При встановленні густини беруть масу речовини певного обсягу. Щільність встановлюють за допомогою пікнометра або ареометра за методиками, описаними у ГФ XI, вип. 1 (с. 24-26), суворо дотримуючись температурний режим, оскільки щільність залежить від температури. Зазвичай це досягають термостатування пікнометра при 20°С. Певні інтервали значень густини підтверджують справжність етилового спирту, гліцерину, олії вазелінової, вазеліну, парафіну твердого, галогенопохідних вуглеводнів (хлоретилу, фторотану, хлороформу), розчину формальдегіду, ефіру для наркозу, амілнітриту та ін ГФ XI, вип. 1 (с. 26) рекомендує встановлювати вміст спирту в препаратах спирту етилового 95, 90, 70 і 40% за щільністю, а в лікарських формах або дистиляцією з наступним встановленням щільності, або за температурою кипіння водно-спиртових розчинів (у тому числі настоянок).

Дистиляцію здійснюють кип'ятінням певних кількостей спиртоводних сумішей (настоянок) у колбах, герметично з'єднаних із приймачем. Останній є мірною колбою місткістю 50 мл. Збирають 48 мл відгону, доводять його температуру до 20°З додають водою до мітки. Щільність відгону встановлюють пікнометром.

При визначенні спирту (у настойках) за температурою кипіння використовують прилад, описаний ГФ XI, вип. 1 (с. 27). Показання термометра знімають через 5 хв після початку кипіння, коли температура кипіння стабілізується (відхилення трохи більше ±0,1°С). Отриманий результат перераховують нормальний атмосферний тиск. Концентрацію спирту обчислюють за допомогою таблиць, що є у ГФ XI, вип. 1 (с.28).

В'язкість (внутрішнє тертя) – фізична константа, що підтверджує справжність рідких лікарських речовин. Розрізняють динамічну (абсолютну), кінематичну, відносну, питому, наведену та характеристичну в'язкість. Кожна має свої одиниці виміру.

Для оцінки якості рідких препаратів, що мають в'язку консистенцію, наприклад, гліцерину, вазеліну, масел, зазвичай визначають відносну в'язкість. Вона є відношенням в'язкості досліджуваної рідини до в'язкості води, прийнятої за одиницю. Для вимірювання кінематичної в'язкості використовують різні модифікації віскозиметрів типу Оствальда та Уббелоді. Кінематичну в'язкість зазвичай виражають у м 2 * з -1. Знаючи щільність досліджуваної рідини, можна обчислити динамічну в'язкість, яку виражають в Па * с. Динамічну в'язкість можна також встановити за допомогою ротаційних віскозиметрів різних модифікацій типу "Полімер РПЕ-1 І або мікрореометрів серії ВІР. На вимірі швидкості падіння кульки рідини засновано пристрій віскозиметрів типу Гепплера. Вони дозволяють встановити динамічну в'язкість. Всі прилади повинні термостатуватися, тому що в'язкість значною мірою залежить від температури випробуваної рідини.

Розчинність у ГФ XI розглядають не як фізичну константу, а як властивість, яка може бути орієнтовною характеристикою випробуваного препарату. Поряд із температурою плавлення розчинність речовини при постійній температурі та тиску є одним з параметрів, за яким встановлюють справжність та чистоту практично всіх лікарських речовин.

Методика визначення розчинності ГФ XI заснована на тому, що навішування попередньо розтертого (в необхідних випадках) препарату вноситься у відмірений об'єм розчинника і безперервно перемішується протягом 10 хв при (20±2)°С. Розчинним вважають препарат, в розчині якого в світлі не спостерігається частинок речовини. Якщо для розчинення препарату потрібно більше 10 хв, то його відносять до повільно розчинних. Їх суміш з розчинником нагрівають на водяній бані до 30° З і спостерігають повноту розчинення після охолодження до (20±2)°З енергійного струшування протягом 1-2 хв. Більш детальні вказівки щодо умов розчинення повільно розчинних лікарських речовин, а також препаратів, що утворюють каламутні розчини, наведено у приватних статтях. Показники розчинності у різних розчинниках зазначаються у приватних статтях. Вони обумовлюються випадки, коли розчинність підтверджує ступінь чистоти лікарської речовини.

У ДФ XI, вип. 1 (с. 149) включено метод фазової розчинності, який дає можливість здійснювати кількісну оцінку ступеня чистоти лікарської речовини шляхом точних вимірювань значень розчинності. Цей метод ґрунтується на правилі фаз Гіббса, яке встановлює залежність між числом фаз та числом компонентів в умовах рівноваги. Суть встановлення фазової розчинності полягає в послідовному додаванні маси препарату, що збільшується, до постійного обсягу розчинника. Для досягнення стану рівноваги суміш піддають тривалому струшування при постійній температурі, а еатем за допомогою діаграм визначають вміст розчиненої лікарської речовини, тобто. встановлюють, чи випробуваний препарат є індивідуальною речовиною або сумішшю. Метод фазової розчинності відрізняється об'єктивністю, не вимагає виконання дорогого устаткування, знання природи і структури домішок. Це дозволяє використовувати його для якісного та кількісного аналізів, а також для вивчення стабільності та отримання очищених зразків препаратів (до ступеня чистоти 99,5%). Важлива перевага методу – можливість відрізняти оптичні ізомери та поліморфні форми лікарських речовин. Метод застосовний до всіх видів сполук, які утворюють справжні розчини.

2.2 Встановлення рН середовища

Важливу інформацію про рівень чистоти лікарського препарату дає значення рН його розчину. За цим значенням можна будувати висновки про наявності домішок кислих чи лужних продуктів.

Принцип виявлення домішок вільних кислот (неорганічних та органічних), вільних лугів, тобто. кислотності та лужності, полягає в нейтралізації цих речовин у розчині препарату або у водному екстракті. Нейтралізацію виконують у присутності індикаторів (фенолфталеїн, метиловий червоний, тимолфталеїн, бромфеноловий синій та ін). Про кислотність або лужність судять або за забарвленням індикатора, або її зміною, або встановлюють кількість титрованого розчину лугу або кислоти, витрачене на нейтралізацію.

Реакція середовища (РН) є характеристикою хімічних властивостей речовини. Це важливий параметр, який слід встановлювати під час виконання технологічних та аналітичних операцій. Ступінь кислотності чи основності розчинів необхідно враховувати при виконанні випробувань чистоти лікарських препаратів та кількісного визначення. Від значень рН розчинів залежать терміни зберігання лікарських речовин, і навіть їх застосування.

p align="justify"> Значення рН орієнтовно (до 0,3 од.) можна визначати за допомогою індикаторного паперу або універсального індикатора. З численних способів встановлення значення рН середовища ГФ XI рекомендує колориметричний та потенціометричний способи.

Колориметричний спосіб дуже нескладний для виконання. Він заснований на властивості індикаторів змінювати своє забарвлення за певних інтервалів значень рН середовища. Для виконання випробувань використовують буферні розчини з постійною концентрацією водневих іонів, що відрізняються один від одного на величину рН, що дорівнює 0,2. До серії таких розчинів і до випробуваного розчину додають однакову кількість (2-3 краплі) індикатора. За збігом забарвлення з одним із буферних розчинів судять про значення рН середовища випробуваного розчину.

У ДФ XI, вип. 1 (с. 116) наведено докладні відомості про приготування стандартних буферних розчинів для різних областей рН: від 1,2 до 11,4. Як реактиви для цієї мети використовують поєднання різних співвідношень розчинів хлориду калію, гідрофталату калію, однозаміщеного фосфату калію, борної кислоти, тетраборату натрію з соляною кислотою або розчином гідроксиду натрію. Вода очищена, що використовується для приготування буферних розчинів, повинна мати рН 5,8-7,0 і бути вільною від домішки вуглекислого газу.

Потенціометричний спосіб слід зарахувати до фізико-хімічних (електрохімічних) методів. Потенціометричне визначення рН засноване на вимірюванні електрорушійної сили елемента, складеного зі стандартного електрода (з відомим значенням потенціалу) та індикаторного електрода, потенціал якого залежить від рН випробуваного розчину. Для встановлення рН середовища використовують потенціометри чи рН-метри різних марок. Їх налаштування здійснюють за допомогою буферних розчинів. Потенціометричний спосіб визначення рН відрізняється від колориметричного більш високою точністю. Він має менше обмежень, може бути застосований для визначення рН у пофарбованих розчинах, а також у присутності окислювачів та відновників.

У ДФ XI, вип. 1 (с. 113) включена таблиця, в якій вказані розчини речовин, що використовуються як стандартні буферні розчини, для перевірки рН-метрів. Наведені у таблиці дані дозволяють встановити залежність рН цих розчинів від температури.

2.3 Визначення прозорості та каламутності розчинів

Прозорість та ступінь каламутності рідини за ГФ X (с. 757) та ГФ XI, вип. 1 (с. 198) встановлюють шляхом порівняння при вертикальному розташуванні пробірок випробуваної рідини з тим самим розчинником або з еталонами. Рідина вважають прозорою, якщо при її освітленні матовою електролампою (потужністю 40 Вт) на чорному тлі немає наявності нерозчинених частинок, крім одиничних волокон. По ГФ X зразки є суспензію, отриману з певних кількостей білої глини. Еталонами для визначення ступеня мутності ГФ XI служать завислі у воді з сумішей певних кількостей гідразину сульфату і гекса-метилентетраміну. Спочатку готують 1%-ний розчин гідразину сульфату і 10%-ний розчин гексаметилентетраміну. Змішуванням рівних обсягів цих розчинів одержують вихідний еталон.

У загальній статті ДФ XI наведено таблицю, в якій вказано кількості основного еталона, необхідні для приготування еталонних розчинів I, II, III, IV. Тут же вказана схема перегляду прозорості та ступеня каламутності рідин.

Забарвлення рідин по ДФ XI, вип. 1 (с. 194) встановлюють шляхом порівняння випробуваних розчинів з рівною кількістю одного з семи еталонів при денному відбитому світлі на матово-білому тлі. Для приготування еталонів використовують чотири основних розчини, отриманих змішуванням у різних співвідношеннях вихідних розчинів кобальту хлориду, дихромату калію, сульфату міді (II) і хлориду заліза (III). Як розчинник для приготування основних розчинів і еталонів використовують розчин сірчаної кислоти (0,1 моль/л).

Безбарвними вважають рідини, які відрізняються за кольором від води, а розчини - від відповідного розчинника.

Адсорбційна здатність та дисперсність також є показниками чистоти деяких лікарських препаратів.

Дуже часто використовують для виявлення домішок органічних речовин випробування, що ґрунтується на їх взаємодії з концентрованою сірчаною кислотою. Остання при цьому може виступати в ролі окислювача або дегідратуючого засобу.

Внаслідок таких реакцій утворюються забарвлені продукти. Інтенсивність отриманого забарвлення має перевищувати відповідного зразка кольоровості.

Для встановлення чистоти лікарських препаратів широко використовують визначення золи (ГФ XI, вип.2, с.24). Прожарюванням навішування препарату у фарфоровому (платиновому) тиглі встановлюють загальну золу. Потім після додавання розведеної соляної кислоти визначають золу, нерозчинну в соляній кислоті. Крім того, визначають також сульфатну золу, одержувану після нагрівання та прожарювання навішування препарату, обробленої концентрованою сірчаною кислотою.

Один із показників чистоти органічних лікарських препаратів - вміст залишку після прожарювання.

При встановленні чистоти деяких лікарських препаратів перевіряють наявність відновлювальних речовин (за знебарвлення розчину перманганату калію), барвників (безбарвність водного вилучення). Виявляють також водорозчинні солі (у нерозчинних препаратах), речовини, нерозчинні в етанолі, та домішки, нерозчинні у воді (за еталоном каламутності).

2.4 Оцінка хімічних констант

Для оцінки чистоти олій, жирів, воску деяких складних ефірів використовують такі хімічні константи, як кислотне число, число омилення, ефірне число, йодне число (ГФ XI, вип. 1, с. 191, 192, 193).

Кислотне число - маса гідроксиду калію (мг), яка необхідна для нейтралізації вільних кислот, що містяться в 1 г досліджуваної речовини.

Число омилення - маса гідроксиду калію (мг), яка необхідна для нейтралізації вільних кислот і кислот, що утворюються при повному гідролізі складних ефірів, що містяться в 1 г речовини, що досліджується.

Ефірне число - маса гідроксиду калію (мг), яка необхідна для нейтралізації кислот, що утворюються при гідролізі складних ефірів, що містяться в 1 г досліджуваної речовини (тобто різниця між числом омилення та кислотним числом).

Йодна кількість - маса йоду (г), яка пов'язує 100 г досліджуваної речовини.

У ГФ XI наведено методики встановлення зазначених констант та способи їх розрахунку.

Розділ 3. Хімічні методи аналізу

3.1 Особливості хімічних методів аналізу

Ці методи використовуються для встановлення справжності лікарських речовин, випробувань їх на чистоту та кількісного визначення.

Для цілей ідентифікації використовують реакції, що супроводжуються зовнішнім ефектомнаприклад зміною забарвлення розчину, виділенням газоподібних продуктів, випаданням або розчиненням опадів. Встановлення справжності неорганічних лікарських речовин полягає у виявленні за допомогою хімічних реакцій катіонів та аніонів, що входять до складу молекул. Хімічні реакції, що застосовуються для ідентифікації органічних лікарських речовин, ґрунтуються на використанні функціонального аналізу.

Чистота лікарських речовин встановлюється за допомогою чутливих та специфічних реакцій, придатних для визначення допустимих меж вмісту домішок.

Хімічні методи виявилися найнадійнішими та ефективнішими, вони дають можливість виконати аналіз швидко та з високою достовірністю. У разі сумніву у результатах аналізу останнє слово залишається за хімічними методами.

Кількісні методи хімічного аналізу поділяють на гравіметричний, титриметричний, газометричний аналіз та кількісний елементний аналіз.

3.2 Гравіметричний (ваговий) метод

Гравіметричний метод заснований на зважуванні осадженої речовини у вигляді малорозчинної сполуки або відгону органічних розчинників після вилучення лікарської речовини. Метод точний, але тривалий, оскільки передбачає такі операції, як фільтрування, промивання, висушування (або прожарювання) до постійної маси.

З неорганічних лікарських речовин гравіметричним методом можна визначати сульфати, переводячи в нерозчинні солі барію, і силікати, попередньо прожарюючи до діоксиду кремнію.

Рекомендовані ГФ методики гравіметричного аналізу препаратів солей хініну ґрунтуються на осадженні основи цього алкалоїду під дією розчину гідроксиду натрію. Аналогічно визначають бігумаль. Препарати бензилпеніциліну беруть в облогу у вигляді N-етилпіперидинової солі бензилпеніциліну; прогестерон - у вигляді гідразона. Можливе застосування гравіметрії для визначення алкалоїдів (зважуванням вільних від домішок основ або пікратів, пікролонатів, кремневольфраматів, тетрафенілборатів), а також для визначення деяких вітамінів, які осаджують у вигляді нерозчинних у воді продуктів гідролізу (вікасол, рутин) або у вигляді кремне ). Відомі також гравіметричні методики, засновані на осадженні натрієвих солей кислотних форм барбітуратів.

Подібні документи

Специфічні особливості фармацевтичного аналізу Випробування справжність лікарських препаратів. Джерела та причини недоброякісності лікарських речовин. Класифікація та характеристика методів контролю якості лікарських речовин.

реферат, доданий 19.09.2010

Критерії фармацевтичного аналізу, загальні засади випробувань справжності лікарських речовин, критерії доброякісності. Особливості експрес-аналізу лікарських форм за умов аптеки. Проведення експериментального аналізу таблеток анальгіну.

курсова робота , доданий 21.08.2011

Державне регулювання у сфері обігу лікарських засобів. Фальсифікація лікарських препаратів як важлива проблема сьогоднішнього фармацевтичного ринку. Аналіз стану контролю якості лікарських засобів на сучасному етапі.

курсова робота , доданий 07.04.2016

Стан маркетингових досліджень фармацевтичного ринку ЛЗ. Методи аналізу асортименту лікарських засобів. Товарознавча характеристика вінпоцетину. Аналіз препаратів для покращення мозкового кровообігу, дозволених до застосування в країні.

курсова робота , доданий 03.02.2016

Застосування антибіотиків у медицині. Оцінка якості, зберігання та відпустка лікарських форм. Хімічні будова та фізико-хімічні властивості пеніциліну, тетрацикліну та стрептоміцину. Основи фармацевтичного аналізу. Методи кількісного визначення.

курсова робота , доданий 24.05.2014

Класифікація лікарських форм та особливості їх аналізу. Кількісні методи аналізу однокомпонентних та багатокомпонентних лікарських форм. Фізико-хімічні методи аналізу без поділу компонентів суміші та після попереднього їх поділу.

реферат, доданий 16.11.2010

Мікрофлора готових лікарських форм. Мікробне обсіменіння лікарських препаратів. Способи попередження мікробного псування готових лікарських речовин. Норми мікробів у нестерильних лікарських формах. Стерильні та асептичні препарати.

презентація , доданий 06.10.2017

Вивчення сучасних лікарських засобів для контрацепції. Способи застосування. Наслідки взаємодії при сумісному застосуванні контрацептивів з іншими препаратами. Механізм дії негормональних та гормональних лікарських препаратів.

курсова робота , доданий 24.01.2018

Історія розвитку технології лікарських форм та аптечної справи в Росії. Роль ліків у лікуванні захворювань. Правильний прийом лікарських засобів. Спосіб застосування та дози. Профілактика хвороб із застосуванням медикаментів, рекомендації лікаря.

презентація , доданий 28.11.2015

Система аналізу рекламної інформації. Відбір джерел інформації. Аналіз асортименту аптечної організації. Характерні риси ринку лікарських засобів. Принципи сегментування ринку. Основні механізми дії противірусних препаратів.

Лекція №2
за курсом «Аналіз та контроль
якості лікарських засобів»
1

Короткий план лекції

1. Класифікація ЛХ. Загальна характеристика
фармакопейного аналізу ЛХ. Реактиви, що використовуються в
фармакопейний аналіз.
2. Фізико-хімічні властивості лікарських речовин
(агрегатний стан, зовнішній вигляд, забарвлення, кристалічність,
поліморфізм та методи його дослідження. Розчинність.
Кислотно-основні властивості лікарських речовин.
3. Фізичні константи лікарських засобів та методи
їх визначення.
4. Методи ідентифікації лікарських засобів
5. Домішки у лікарських засобах, класифікація,
методи ідентифікації та аналізу. Поняття про стресові
випробуваннях
6. Методи кількісного аналізулікарських
коштів
2

Класифікація ЛВ

1. Неорганічні речовини (похідні s-, p- та делементів).
2. Органічні речовини
2.1. Аліфатичні сполуки (алкани,
галогеналкани, спирти, альдегіди, прості ефіри,
вуглеводи, амінокислоти, карбонові кислоти)
2.2. Ароматичні сполуки (феноли,
ароматичні карбонові кислоти, ароматичні
амінокислоти, фенілалкіламіни,
сульфаніламіди);
2.3. Стероїдні сполуки, простагландини
3

Класифікація ЛВ (продовження)

2.3. Гетероциклічні сполуки
2.3.1. З'єднання, що містять один гетероатом
(похідні фурану, бензофурану, піридину,
хіноліну, ізохіноліну та ін);
2.3.2. З'єднання містять два і більше
однакових гетероатома (похідні піразолу,
імідазолу, бензімідазолу, пурину, птеридину та
ін).
2.3.3. З'єднання, що містять два і більше різних
гетероатомів (похідні тіазолу, бензотіазолу,
оксазолідинів та ін.).
2.4. Елементорганічні речовини.
3. Радіофармацевтичні препарати.
4. Біотехнологічні (високомолекулярні)
лікарські речовини
4

Фармацевтичний аналіз (аналіз ЛВ та ЛЗ)

Фармацевтичний аналіз – це розділ науки про
хімічній характеристиці та вимірі БАВ на всіх
етапах виробництва – від контролю сировини до оцінки
якості отриманого ЛВ, вивчення його стабільності
(встановлення термінів придатності) та стандартизації ЛФ та
ЛЗ.
особливості:
1. Проводиться аналіз абсолютно різних по
природу, структуру та властивості речовин
2. Вимірювані концентрації (змісту) перебувають у
діапазон від 10-9 (1 ppb) до 100%.
3. Аналізуються як індивідуальні ЛВ, а й їх
5
суміші.

Фармацевтичний аналіз (класифікації)

Залежно від поставлених завдань:
1. Фармакопійний аналіз
2. Постадійний контроль виробництва ЛВ та ЛЗ
3. Аналіз індивідуальних ЛЗ
4. Аптечний експрес-аналіз
5. Біофармацевтичний аналіз
Залежно від результату:
1. Якісний
2. Кількісний
3. Напівкількісний (граничні випробування)
6

Критерії фармацевтичного аналізу

1. Виборчість (специфічність, селективність) -
здатність однозначно оцінювати визначений
компонент вибраним методом незалежно від інших
присутніх речовин (домішок, продуктів розпаду та
ін) у випробуваному зразку в межах заданого
діапазон застосування.
2. Чутливість
2.1. Межа виявлення
2.2. Межа визначення
3. Правильність - відображення різниці між істинним
змістом визначеного компонента та
експериментальним результатом аналізу
4. Відтворюваність (прецизійність) -
характеристика «розсіювання» результатів біля
середнього значення визначається величини.
5. Робастність - характеристика стійкість методики
в часі.
Ці критерії встановлюються у процесі валідації 7
методів (методик)

Фармакопейний аналіз ЛХ (загальна структура)

агрегатний стан,
зовнішній вигляд,
забарвлення, кристалічність,
поліморфізм
Справжність
Перша ідентифікація
(Специфічний метод)
Друга ідентифікація
(Підтвердження)
Визначення
фізичних
констант,
ф/г властивостей
Фармакопійний
аналіз ЛВ
(Загальна структура)
температура плавлення, температура
затвердіння, температура краплі,
температурні межі перегонки
Температура кипіння,
щільність та в'язкість рідин, питома
обертання та показник заломлення
розчинність, pH
Визначення
домішок
Кількісне
визначення
Показники мікробної чистоти,
стерильність, апірогенність, відсутність вірусних тіл
8

Хімічна назва

Використовується номенклатура IUPAC
(International Union Pure Applied Chemistry) – Міжнародний союз
чистої та прикладної хімії)
(набагато рідше – тривіальні назви)
1) визначають тип номенклатури (замісна, радикально-функціональна);
2) визначають тип характеристичної групи, яку слід прийняти
за головну;
3) визначають родоначальну структуру (головний ланцюг, старшу
циклічну систему);
4) дають назву вихідній структурі та основним групам;
5) дають назву префіксам;
6) проводять нумерацію;
7) об'єднують часткові назви у загальну повну назву,
дотримуючись алфавітного порядку всім визначених префіксів.
Крім назви вказують структурну хімічну формулу
та брутто-формулу.
9

10. Приклад оформлення

2-(нафтален-1-ілметил)-4,5-дигідро-1Н-імідазолу
гідрохлорид
10

11. Приклад побудови хімічної назви органічної ЛХ

Вибір нумерації: від атома азоту,
найближчого до старшого заступника
(С=Про-групу).
Встановлення родоначальної
структури: 1,4-бензодіазепін;
Назва з урахуванням заступників: 2,3-дигідро-2Н-1,4-бензодіазепін-2-он;
Перерахування заступників: за
алфавіту – 7-Cl-1-Me-5-Ph
Разом:
7-хлор-1-метил-5-феніл-2,3дигідро-2Н-1,4-бензодіазепін-2-он
H3C
O
N
Cl
N
11

12. Приклад побудови хімічної назви органічної ЛХ (2)

2-метил-3-гідрокси4,5-ді
(гідроксиметил)піридин
HO
OH
4
3
5
2
HO
6
N
1
12

13. Опис ЛВ

1. Агрегатний стан (рідина, газ, тверде
речовина, кристалічність), колір, запах, особливі
властивості (гігроскопічність, легка окислюваність на
повітрі та ін), розмір частинок (для тв. речовин).
2. Поліморфізм - явище, характерне для
твердих речовин – здатність речовини у твердому
стан існувати в різних
кристалічних формах при тому самому
хімічний склад.
При описі сольватів (гідратів) використовується
термін «псевдополіморфізм» (мінливість
складу сольвату або гідрату).
13

14. Опис ЛВ – поліморфізм

Поліморфні форми виявляють
однакові хімічні властивості
у розчинах і розплавах, але в
твердому стані їх фізичні
(Щільність, Т плавл, стисливість)
та фізико-хімічні властивості
(розчинність і як наслідок
біодоступність) можуть
Значно відрізнятися.
Та з поліморфних форм,
яка має менше значення
вільної ентальпії, є
найбільш термодинамічно
стабільною, а решта форм
можуть бути у т.зв.
"метастабільному" стані. 14

15. Поліморфізм (приклади)

Алотропні форми вуглецю: a) лонсдейліт; б) діамант;
в) графіт; г) аморфний вуглець; д) C60 (фулерен);
е) графен; ж) одношарова нанотрубка
15

16. Поліморфізм (приклади)

Німесулід (на формулі показані торсіонні обертання та
упаковка, що відповідає поліморфній формі I)
16

17. Поліморфізм (приклади)

Німесулід (на формулі показані сумарні торсіонні
обертання та упаковка, що відповідає поліморфній формі II)
17

18. Поліморфізм (приклади)

Дані
рентгенівській
дифракції для
форм I та II
німесуліда
18

19. Поліморфізм (приклади)

Диференціальна скануюча калориметрія
(DSC) поліморфних форм німесуліду
19

20. Поліморфізм та біодоступність

Кінетика розчинення двох поліморфних
форм німесуліду (37С, рН 7,5)
20

21. Методи дослідження поліморфних форм

1. Рентгенівська дифракція (порошок та
кристали)
2. Диференціальна скануюча
калориметрія, мікрокалориметрія
3. Термогравіметрія
4. Аналіз поглинання вологи
5. ІЧ-Фур'є-спектроскопія
6. Раманівська спектроскопія
7. Вивчення розчинності (кінетики
розчинення)
21

22. Розмір частинок (порошки, пелети)

Для визначення розміру
частинок використовую набори
сит із квадратними
отворами,
виготовлені з інертних
матеріалів. Ступінь
подрібнення вказується з
використанням номера
сита (розмір сторони
отвори мкм).
Сучасні методи– методи
лазерного сканування
22

23. Розчинність

Дані про розчинність речовини означають
приблизну розчинність при температурі
20°С, якщо немає інших вказівок. Вираз
«розчинимо в стільки частинах» слід розуміти
як вказівку на число мілілітрів розчинника
(представлене зазначеним числом частин),
яких розчинний 1 г твердої речовини.
Іноді для позначення розчинності речовини
використовуються описові терміни (легко, погано,
важко і т.д.).
Класичний опис розчинності (довідники)
- 1 г речовини розчиняється в Х г розчинника при
температурі Т.
23

24. Розчинність

25. Кислотно-основні властивості

Не наводяться в нормативних документах щодо
контролю якості ЛХ, але мають вирішальне
значення при проведенні випробувань,
розчинності у водних середовищах, виборі
методик та методів аналізу, а також
всмоктування, розподілу,
біодоступності ЛХ.
За кислотно-основними властивостями всі
речовини поділяються на неіоногенні (не
кислота/не основа) та іоногенні –
кислоти (що виявляють в основному
кислотні властивості), основи, амфоліти.
25

26. Методи визначення фізичних констант

1. Гравіметрія
2. Рефрактометрія
3. Поляриметрія
4. Віскозиметрія (капілярна,
ротаційна)
5. Термометрія
26

27. Відносна щільність (d20)

Відносна щільність d є відношенням
маси певного обсягу речовини до маси рівної його
об'єму води за температури 20оС.
Відносну щільність d визначають за допомогою
пікнометра, густонаміру, гігростатичних ваг або ареометра
з точністю до десяткових знаків, позначених у приватній
статті. Атмосферний тиск при зважуванні не враховують,
оскільки пов'язана з ним помилка не перевищує одиниці в
третій десятковий знак.
Крім того, зазвичай використовують два інші визначення.
Відносна щільність речовини є
відношення маси певного обсягу речовини при
температурі 20оС до маси, що дорівнює йому обсягу води при
температурі 4оС.
Щільність ρ20 – це відношення маси речовини до його обсягу
за температури 20оС. Щільність виражають у кілограмах на
кубічний метр (1 кг/м3 = 10-3 г/см3). Найчастіше вимір
щільність виражається в грамах на кубічний сантиметр
27
(Г/см3).

28. Відносна щільність

29. 30. Показник заломлення

31. Рефрактометри

32. 33. Оптичне обертання

34. Оптичне обертання

35. 36. Поляриметрія (обладнання)

37. В'язкість

В'язкість (внутрішнє тертя) – властивість текучих тіл надавати
опір пересування однієї їх частини щодо
інший.
Текучі тіла можуть мати ньютоновський тип течії.
Ньютонівськими рідинами називають системи, в'язкість яких
не залежить від напруги зсуву і є постійною
величиною відповідно до закону Ньютона.
Для ньютонівських рідин розрізняють динамічну,
кінематичну, відносну, питому, наведену та
характеристичну в'язкість. Для неньютонівських рідин
характерна, переважно, структурна в'язкість.
Динамічна в'язкість або коефіцієнт в'язкості η – це
тангенціальна сила, що припадає на одиницю поверхні,
яка також називається напругою зсуву t, виражена в
паскалях (Па), яку необхідно докласти для того, щоб
перемістити шар рідини площею 1 м2 зі швидкістю (v) 1
метр за секунду (м.с-1), що знаходиться на відстані (х) 1 метр
щодо іншого шару, паралельно площі ковзання.
37

38. В'язкість (капілярний метод)

Методика. Випробовувану рідину,
має температуру 20оС, якщо в
приватної статті не зазначено іншу
температура, заливають у віскозиметр
через трубку (L) у такій кількості, щоб
заповнити розширення (А), але при цьому
рівень рідини у розширенні (В) повинен
залишитися нижче за вихід до вентиляційної
трубки (М). Віскозиметр у вертикальному
положенні занурюють у водяну баню при
температурі (20+/-0,1)оС, якщо у приватній
статті не вказано іншу температуру,
утримуючи його в цьому положенні не менше
30 хвилин для встановлення температурного
рівноваги. Трубку (М) закривають та
підвищують рівень рідини у трубці (N)
таким чином, щоб вона знаходилася
приблизно на 8 мм вище мітки (Е).
Утримують рідину на цьому рівні,
закривши трубку (N) та відкривши трубку (М).
Потім відкривають трубку (N) та вимірюють
час, за який рівень рідини
знизиться від мітки (Е) до мітки (F),
секундоміром з точністю до однієї п'ятої
секунди.
38

39. Температурні межі перегонки

40. Температура плавлення

1. Капілярний метод визначення температури
плавлення. Температура плавлення, визначена
капілярним методом, являє собою температуру, при
якої остання тверда частинка ущільненого стовпчика
речовини в капілярній трубці перетворюється на рідку фазу.
2. Відкритий капілярний метод - застосовують для
речовин, що мають аморфну структуру, що не розтираються в
порошок і плавляться нижче температури кипіння води,
таких як жири, віск, парафін, вазелін, смоли.
3. Метод миттєвого плавлення – застосовують для твердих
речовин, що легко перетворюються на порошок.
4. Температура краплі - температура, при якій в
умовах, наведених нижче, перша крапля розплавленого
випробуваної речовини падає з чашки (жири, воски,
олії).
5. Температура затвердіння – максимальна температура,
за якої відбувається затвердіння переохолодженої рідини.
40

41. Визначення температури плавлення (інструментальне)

Відео процесу плавлення
Кольорове відео високої роздільної здатності дозволяє вивчати
речовини, що плавляться з розкладанням або мають
фарбування. За допомогою приладів можна також вивчати явища
41
термохромізм.

42. Справжність (методи)

1. Хімічні реакції достовірності:
А. Загальні реакції на справжність по
функціональним групам (первинні
ароматичні аміни, алкалоїди,
складні ефіри та ін.)
Б. Специфічні реакцію іони
В. Специфічні реакції на
органічні речовини
42

43. Приклади реакцій ідентифікації щодо функціональних груп

Реакція на первинну ароматичну аміногрупу:
43

44. Приклади реакцій ідентифікації щодо функціональних груп

Реакція на первинну аміногрупу
(нінгідринова реакція):
44

45. Специфічні реакцію іони

46. Специфічні реакцію іони

47. Специфічні реакцію іони

Специфічні реакціїна іони
поділяються:
1. Реакції осадження
2. ОВ реакції
3. Реакції розкладання
4. Реакції комплексоутворення
47

48. Специфічні реакції справжності

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56. 57. Справжність (методи)

2. Інструментальні методи
2.1. ІЧ-спектроскопія (ІЧ-Фур'є)
2.2. Абсорційна спектрофотометрія
в УФ та/або видимій області спектру
2.3. Хроматографічні методи (ТСХ,
ГХ, РХ)
2.4. Електрофорез, капілярний
електрофорез (включаючи пептидне
картування)
57

58. Справжність (методи)

3. Фізичні методи (визначення
фізичних констант):
3.1. Температура плавлення, кипіння,
температурні межі перегонки
3.2. Відносна густина.
3.3. Показник заломлення.
3.4. Кут оптичного обертання.
3.5. Визначення в'язкості.
58

59. Справжність (доказ)

Встановлення справжності ЛВ проводиться
щонайменше 2 методами!
Перша ідентифікація – специфічна
інструментальний метод (як правило ІКспектрометрія) + додатковий метод
(наприклад, хроматографічний або
хімічний метод)
Друга ідентифікація – підтвердження
автентичності (використовуються визначення
фізичних констант, додаткових
хімічних методів, абсорбційна
спектрофотометрія та ін.).
59

60. Домішки (класифікація)

1. Загальні технологічні домішки – які у процесі
виробництва.
1.1. Реагентні домішки (SO42-, Cl-, сульфатна зола та ін.)
1.2. Домішки від контакту з технологічним обладнанням (HM,
As, Pb, Cd, Fe та ін.)
1.3. Залишкові органічні розчинники
1.4. Вода, волога
2. Специфічні домішки – характерні для конкретного ЛХ та
включають:
2.1. Напівпродукти синтезу та специфічні реагенти
2.2. Побічні продукти синтезу
2.3. Супутні домішки (хімічно споріднені аналоги та
залишкові кількості пестицидів і супертоксикантів - для ЛВ
природного походження)
2.4. Стереоізомери-домішки (домішки енантіомерів)
2.5. Продукти розкладання та взаємодії з технологічними
домішками, вологою, киснем повітря, органічними
розчинниками та ін.
3. Механічні домішки
60

61. Домішки

1. Летючі (характеризуються втратою в масі при
висушуванні).
2. Неорганічні (встановлюються щодо
сульфатної золи, важких металів тощо).
3. Споріднені за структурою домішки (визначаються
хроматографічними методами або електрофорезом).
Окремо класифікують токсичні
(впливають на фармакологічний
ефект – тобто. є неприпустимими) та
нетоксичні (вказують на ступінь очищення
ЛВ) домішки.
61

62. Втрата в масі при висушуванні (метод гравіметрії)

Є сумарним неспецифічним показником,
характеризує наявність води (вологи), залишкових 62
органічних розчинників у ЛВ

63. Визначення води

1. Дистиляція (відгін) – для рідин
2. Титриметричний метод (метод До.
Фішера, мікрометод) – для твердих речовин
63

64. Фізичні та хімічні властивості, що характеризують чистоту

Прозорість та ступінь каламутності. Прозорі розчини
при освітленні їх електролампою на чорному тлі
спостерігається присутність нерозчинених частинок. Ступінь
каламутності встановлюють шляхом порівняння випробуваного
речовини з еталоном (або розчинником).
Забарвлення рідин встановлюють шляхом порівняння
випробуваних розчинів з рівним обсягом одного з еталонів при
освітлення на матово-білому тлі.
Адсорбційна здатність – встановлюється за
знебарвлення барвника (метиленовий синій) у розчині ЛВ
певної концентрації.
Домішки пофарбованих речовин (світлопоглинаючі домішки)
– для незабарвлених речовин визначається абсорбція
розчину ЛВ у воді або органічному розчиннику у видимій
сфери спектру.
64

65. Визначення золи

Метод гравіметрії
1. Загальна зола (ЛРС, ряд органічних
ЛВ) - спалювання навішування (1.0000 г)
випробуваного зразка в тиглі при Т
близько 500оС (30 хв), після
охолодження визначають масу залишку.
2. Сульфатна зола - навішування
змочують 1 мл Н2SO4 і далі
чинять як щодо загальної
золи.
65

66. Визначення "важких" металів

А. Стадія пробопідготовки:
1. Розчинення у воді (для ЛХ, добре розчинних у воді) або
у суміші з органічними розчинниками (ацетон, діоксан);
2. «Мокра» мінералізація (для органічних речовин) –
2.1. спалювання ЛВ із сумішшю MgSO4 та H2SO4 (Т=800оС).
2.2. мінералізація сумішшю H2SO4 та HNO3 (нагрівання до
200оC).
2.3. мінералізація з використанням НВЧ-нагрівання
(Тефлонові судини, 2,5 ГГц).
3. "Суха" мінералізація - сплавлення з MgO (Т = 600оС).
Б. Якісний та/або напівкількісний аналіз
(хімічна реакція з сульфід-іоном):
1. Якісний - безеталонний (відсутність забарвлення з
реагентом)
2. Напівкількісний аналіз - порівняння забарвлення з еталоном,
що містить граничну кількість іонів свинцю (еталону).
66
В. Кількісний аналіз – метод ААС чи АЕС.

67. Залишкові органічні розчинники (класифікація)

В основі класифікації лежить потенційна
небезпека розчинників для організму людини та
довкілля.
Клас 1. Розчинники, використання яких
слід уникати (канцерогенні речовини та
супертоксіканти навколишнього середовища - бензол, ТХУ,
1,2-дихлоретан, 1,1-дихлоретен, 1,1,1-трихлоретан).
Клас 2. Розчинники, використання яких
слід обмежувати (негенотоксичні
канцерогени, речовини із суттєвою
токсичністю) - ацетонітрил, гексан, діоксан,
ксилол, метанол, нітрометан, піридин, хлороформ,
толуол, етілеггліколь та ін.
67

68. Залишкові органічні розчинники (класифікація, продовження)

Клас 3. Малотоксичні розчинники (з
низьким потенціалом токсичності у людини,
не вимагають встановлення граничних
вмісту – менше 5000 ppm (мкг/г) або
0,5%) - ацетон, бутанол-1, бутанол-2, гептан,
ДМСО, пентан, оцтова кислота, пропанол-1,
пропанол-2, етанол, ТГФ, пентан та ін.
Клас 4. Розчинники, для яких
відсутні необхідні дані про
токсичності (ізооктан, петролейний ефір,
трифтороцтова кислота та ін.).
68

69. Залишкові органічні розчинники

Метод газової хроматографії (ГХскринінг)
А. Підготовка зразка та розчину
порівняння
1. Розчинення наважки випробуваного зразка
у воді (для ЛХ, розчинних у воді).
2. Розчинення наважки випробуваного зразка
у диметилформаміді (ДМФА).
3. Розчинення наважки випробуваного зразка
в 1,3-диметил-2-імідазолідіноне.
Оскільки більшість органічних розчинників
«включені» до кристалічні грати(або в
структуру у вигляді сольватів) ЛВ, пробопідготовка
повинна включати повне розчинення зразка з
«руйнуванням» решітки та можливих сольватів.
CH3
H
N
CH3
O
CH3
N
O
N
CH3
69

70. Залишкові органічні розчинники (аналіз)

Б. Парофазова пробопідготовка -
проводиться для перекладу ГЗР з розчину в
парогазову фазу (нагрівання в герметично
закупореному посудині).
В. Газохроматографічний аналіз парогазової фази (напівкількісний аналіз з
поділом на капілярній колонці середньої
полярності).
70

71. Специфічні домішки

1. Напівпродукти синтезу та специфічні реагенти
(включаючи каталізатори)
1.1. Неорганічні речовини – катіони, аніони,
комплексні з'єднання
1.2. Органічні речовини
1.3. Генетично-модифіковані мікроорганізми,
віруси та ін.
O
N
N
HN
N
N
N
CH3
Ірбесартан (домішка азид-іона)
71

72. Специфічні домішки

Найбільша група домішок в органічних ЛХ –
родинні за хімічною структурою хімічні
речовини (число їх обмежено поки що тільки
можливостями методів поділу та детекції). Чим
складніше хім. структура – тим більша кількість
домішок необхідно нормувати.
O
H3C
H3C
CH3
O
H
H
CH3
H
O
H
H3C
O
O
CH3
O
H
H
S
O
H
O
S
H
H
Br
O
H
CH3
O
CH3
H
O
S
H
O
O
H3C
CH3
CH3
Спіронолактон
H3C
O
H
H
O
CH3
H3C
O
CH3
H
H
H
O
O
H
H
H
H
O
72
O

73. Специфічні домішки

OH
OH
O
Парацетамол
O2N
H3C
N
H
OH
HO
H2N
O
Побічні
продукти
синтезу
Cl
H3C
O
N
H
OH
O
H3C
H3C
N
H
Проміжні
продукти
синтезу
N
H
Cl
OH
O
H3C
N
H
73

74. Специфічні домішки

Супутні домішки в ЛВ природного
походження:
А. хімічно споріднені аналоги
(мають біологічну (фармакологічну)
активністю, можуть бути потенційно небезпечні
для організму)
Б. залишкові кількості пестицидів і
супертоксикантів (поліхлордіоксини,
поліхлорбіфеніли), продукти
життєдіяльності мікроорганізмів
(афлатоксини) – безумовні токсичні
речовини, що жорстко нормуються на рівні ppm і
ppb (мкг/г чи нг/г)
74

75. Супутні домішки ЛВ природного походження (приклад)

OH
O
OH
OH
O
H
H
H
HO
H
OH
H
OH
cholic acid
H
HO
O
H
OH
ursodeoxycholic acid
H
Урсодезоксіхолева кислота
(Виділяється з ведмежої жовчі)
H
H
OH
OH
chenodeoxycholic acid
75

76. Специфічні домішки

Продукти розкладання та взаємодії:
1. з технологічними домішками (важкими металами
(d-елементи є каталізаторами багатьох ОВреакцій, у тому числі за участю O2), іонами заліза,
залишками реагентів з реакціоноздатними
функціональними групами),
2. з вологою (можливі реакції гідролізу (складні
ефіри, аміди, карбамати та ін.), поглинання вологи
завжди пов'язано зі зменшенням вмісту активного
речовини),
3. з киснем повітря (киснечутливі
речовини, наприклад, поліненасичені жирні
кислоти, сильні відновники),
4. із залишковими органічними розчинниками (ряд
органічних розчинників - етиленоксид, дихлорметан,
дихлоретан, оцтова кислота та ін.
реакціоноспроможні та реагують з ЛХ при зберіганні).
76

77. Стресові випробування -

Стресові випробування Випробування стійкості ЛВ під
впливом низки факторів
(температура, реагенти, освітлення) з
метою доказу селективності
методів оцінки домішок, вивчення
освіти та ідентифікації
домішок, додаткового вивчення
стабільності ЛВ під час зберігання.
77

78. Стресові випробування (умови)

1. Температура – послідовне
підвищення температури при зберіганні
зразка ЛХ на 10оС (50, 60 і т.д.);
2. Вологість (підвищення відн. вологості
повітря при зберіганні зразка ЛХ до 75% та
вище).
3. Реагенти – розчини кислот (1М HCl),
лугів (1М або 0,1М NaOH), H2O2 (3-30%)
під час нагрівання.
4. Вплив світла (УФ-світло,
інтенсивність – не менше 200 Вт.ч/м2)
78

79. Кількісне визначення

Методи аналізу (класифікація,
коротка характеристика, застосування
для аналізу ЛВ та ЛЗ, порівняльна
оцінка) - це тема наступних як
щонайменше 3 лекцій!
Дякую за увагу!

Вступ

1.2 Помилки, можливі під час проведення фармацевтичного аналізу

1.3 Загальні принципивипробувань справжності лікарських речовин

1.4 Джерела та причини недоброякісності лікарських речовин

1.5 Загальні вимоги до випробувань на чистоту

1.6 Методи фармацевтичного аналізу та їх класифікація

Розділ 2. Фізичні методи аналізу

2.1 Перевірка фізичних властивостей чи вимірювання фізичних констант лікарських речовин

2.2 Встановлення рН середовища

2.3 Визначення прозорості та каламутності розчинів

2.4 Оцінка хімічних констант

Розділ 3. Хімічні методи аналізу

3.1 Особливості хімічних методів аналізу

3.2 Гравіметричний (ваговий) метод

3.3 Титриметричні (об'ємні) методи

3.4 Газометричний аналіз

3.5 Кількісний елементний аналіз

Розділ 4. Фізико-хімічні методи аналізу

4.1 Особливості фізико-хімічних методів аналізу

4.2 Оптичні методи

4.3 Абсорбційні методи

4.4 Методи, засновані на випромінюванні випромінювання

4.5 Методи, що ґрунтуються на використанні магнітного поля

4.6 Електрохімічні методи

4.7 Методи поділу

4.8 Термічні методи аналізу

Глава 5. Біологічні методи аналізу1

5.1 Біологічний контроль якості лікарських засобів

5.2 Мікробіологічний контроль лікарських засобів

Список використаної літератури

Вступ

Фармацевтичний аналіз - це наука про хімічну характеристику та вимір біологічно активних речовин на всіх етапах виробництва: від контролю сировини до оцінки якості отриманої лікарської речовини, вивчення її стабільності, встановлення термінів придатності та стандартизації готової лікарської форми. Фармацевтичний аналіз має свої специфічні особливості, що відрізняють його від інших видів аналізу. Ці особливості полягають у тому, що аналізу піддають речовини різної хімічної природи: неорганічні, елементорганічні, радіоактивні, органічні сполуки від простих аліфатичних до складних біологічно активних природних речовин. Надзвичайно широкий діапазон концентрацій аналізованих речовин. Об'єктами фармацевтичного аналізу є як індивідуальні лікарські речовини, а й суміші, містять різне число компонентів. Кількість лікарських засобів з кожним роком зростає. Це викликає необхідність розробки нових методів аналізу.

Висновок якості лікарського засобу можна зробити тільки на підставі аналізу проби (вибірки). Порядок її відбору зазначений або у приватній статті, або у загальній статті ДФ XI (вип. 2). Відбір проби роблять тільки з непошкоджених закупорених та упакованих відповідно до вимог НТД пакувальних одиниць. При цьому повинні суворо дотримуватися вимог до запобіжних заходів роботи з отруйними та наркотичними лікарськими засобами, а також до токсичності, вогненебезпечності, вибухонебезпечності, гігроскопічності та інших властивостей ліків. Для випробування відповідність вимогам НТД проводять багатоступінчастий відбір проб. Число ступенів визначається видом упаковки. На останньому ступені (після контролю за зовнішнім виглядом) беруть пробу в кількості, необхідної для чотирьох повних фізико-хімічних аналізів (якщо проба відбирається для контролюючих організацій, то на шість таких аналізів).

Глава 1. Основні засади фармацевтичного аналізу

1.1 Критерії фармацевтичного аналізу

На різних етапах фармацевтичного аналізу, залежно від поставлених завдань, мають значення такі критерії, як вибірковість, чутливість, точність, час, витрачений на виконання аналізу, витрачена кількість аналізованого препарату (лікарської форми).

Вибірковість методу дуже важлива при проведенні аналізу сумішей речовин, оскільки дає можливість набувати справжніх значень кожного з компонентів. Тільки вибіркові методики аналізу дозволяють визначати зміст основного компонента у присутності продуктів розкладання та інших домішок.

Вимоги до точності та чутливості фармацевтичного аналізу залежать від об'єкта та мети дослідження. При випробуванні ступеня чистоти препарату використовують методики, що відрізняються високою чутливістю, що дозволяють встановлювати мінімальний вміст домішок.

За виконання постадійного контролю виробництва, і навіть під час проведення експрес-аналізу за умов аптеки важливу роль має чинник часу, що витрачається виконання аналізу. Для цього вибирають методи, що дозволяють провести аналіз у найбільш короткі проміжки часу та водночас із достатньою точністю.

При кількісному визначенні лікарської речовини використовують метод, який відрізняється вибірковістю та високою точністю. Чутливістю методу нехтують з огляду на можливість виконання аналізу з великою наважкою препарату.

Мірою чутливості реакції є межа виявлення. Він означає найменший зміст, при якому за цією методикою можна виявити присутність обумовленого компонента із заданою довірчою ймовірністю. Термін "межа виявлення" введений замість такого поняття, як "відкривається мінімум", ним користуються також замість терміну "чутливість". досвіду Це слід враховувати при розробці методик якісного фармацевтичного аналізу.Для встановлення чутливості реакцій все ширше використовують показник поглинання (питомий або молярний), що встановлюється спектрофотометричним методом.У хімічному аналізі чутливість встановлюють за величиною межі виявлення даної реакції. аналізу Найбільш високочутливі радіохімічні та мас-спектральні методи, що дозволяють визначати 10 -8 -10 -9 % аналізованої речовини, полярографічні та флуориметричні 10 -6 -10 -9 %, чутливість спектрофотометричних методів Ю -3 -10 -6 %, потенціометричних -2%.

Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче

Розміщено на http://www.allbest.ru/

Вступ

Опис препарату

Список літератури

Вступ

Серед завдань фармацевтичної хімії - таких, як моделювання нових лікарських засобів, їх синтез, вивчення фармакокінетики та ін. Особливе місце займає аналіз якості ліків, Збірником обов'язкових загальнодержавних стандартів і положень, що нормують якість лікарських засобів, є Державна фармакопея.

Фармакопейний аналіз лікарських засобів включає оцінку якості по безлічі показників. Зокрема, встановлюється справжність лікарського засобу, аналізується його чистота, проводиться кількісне визначення; спочатку для такого аналізу застосовували виключно хімічні методи; реакції справжності, реакцію вміст домішок і титрування при кількісному визначенні.

Згодом не лише підвищився рівень технічного розвитку фармацевтичної галузі, а й змінилися вимоги до якості лікарських засобів. В останні роки намітилася тенденція до переходу на розширене використання фізичних та фізико-хімічних методів аналізу. Зокрема, широко застосовуються спектральні методи інфрачервона та ультрафіолетова спектрофотометрія, спектроскопія ядерно-магнітного резонансу та ін. Активно використовуються методи хроматографії (високоефективна рідинна, газорідинна, тонкошарова), електрофорез та ін.

Вивчення всіх цих методів та їх удосконалення – одне з найважливіших завдань фармацевтичної хімії на сьогоднішній день.

якість лікарська фармакопейна спектральна

Методи якісного та кількісного аналізу

Аналіз речовини може проводитися з метою встановлення якісного чи кількісного її складу. Відповідно до цього розрізняють якісний та кількісний аналіз.

Якісний аналіз дозволяє встановити, з яких хімічних елементівскладається аналізована речовина і які іони, групи атомів або молекули входять до його складу. При дослідженні складу невідомої речовини якісний аналіз завжди передує кількісному, оскільки вибір методу кількісного визначення складових частин речовини, що аналізується, залежить від даних, отриманих при його якісному аналізі.

Якісний хімічний аналіз здебільшого ґрунтується на перетворенні аналізованої речовини в яку-небудь нову сполуку», що володіє характерними властивостями: кольором, певним фізичним станом, кристалічною або аморфною структурою, специфічним запахом і т. п. Хімічне перетворення, що відбувається при цьому, називають якісною а речовини, що викликають це перетворення, називають реактивами (реагентами).

Наприклад, для відкриття в розчині Fe++-іонів аналізований розчин спочатку підкислюють хлористоводневою кислотою, а потім додають розчин гексаціаноферату (II) калію K4. У присутності Fe+++ випадає синій осад гексаціаноферату (II) заліза Fe43. (Берлінська блакить):

Іншим прикладом якісного хімічного аналізу може бути виявлення солей амонію шляхом нагрівання аналізованої речовини з водним розчином їдкого натру. Іони амонію у присутності OH-іонів утворюють аміак, який впізнають за запахом або посинення вологого червоного лакмусового паперу:

У наведених прикладах розчини гексаціаноферату (II) калію та їдкого натру є відповідно реактивами на Fe+++ та NH4+ іони.

При аналізі суміші кількох речовин, близьких за хімічними властивостями, їх попередньо поділяють і потім проводять характерні реакцію окремі речовини (або іони), тому якісний аналіз охоплює як окремі реакції виявлення іонів, а й методи їх поділу.

Кількісний аналіз дозволяє встановити кількісні співвідношення складових частин цієї сполуки або суміші речовин. На відміну від якісного аналізу кількісний аналіз дає можливість визначити вміст окремих компонентів речовини, що аналізується, або загальний вміст визначається речовини в досліджуваному продукті.

Методи якісного та кількісного аналізу, що дозволяють визначати в аналізованій речовині вміст окремих елементів, називають елементним аналізом; функціональних груп - функціональним аналізом; індивідуальних хімічних сполук, що характеризуються певною молекулярною вагою, – молекулярним аналізом.

Сукупність різноманітних хімічних, фізичних та фізикохімічних методів поділу та визначення окремих структурних (фазових) складових гетерогенних! систем, що відрізняються за властивостями та фізичною будовою та обмежені один від одного поверхнями розділу, називають фазовим аналізом.

Методи дослідження якості лікарських засобів

Відповідно до ГФ XI методи дослідження лікарських засобів поділяються на фізичні, фізико-хімічні та хімічні.

фізичні методи. Включають методи визначення температури плавлення, затвердіння, щільності (для рідких речовин), показника заломлення (рефрактометрія), оптичного обертання (поляриметрія) та ін.

Фізико-хімічні методи. Їх можна розділити на 3 основні групи: електрохімічні (полярографія, потенціометрія), хроматографічні та спектральні (УФ- та ІЧ-спектрофотометрія та фотоколориметрія).

Полярограф - метод вивчення електрохімічних процесів, заснований на встановленні залежності сили струму від напруги, яке прикладається до досліджуваної системи. Електроліз досліджуваних розчинів проводиться в електролізері, одним з електродів якої служить крапельний ртутний електрод, а допоміжним - ртутний електрод з великою поверхнею, потенціал якого практично не змінюється при проходженні струму невеликої щільності. Отримана поляраграфічна крива (полярограма) має вигляд хвилі. Вимота хвилі пов'язана з концентрацією реагуючих речовин. Метод застосовується для кількісного визначення багатьох органічних сполук.

Потенціометрія - метод визначення рН та потенціометричне титрування.

Хроматографія - процес поділу сумішей речовин, що відбувається при їх переміщенні в потоці рухомої фази вздовж нерухомого сорбенту. Поділ відбувається завдяки відмінності тих чи інших фізико-хімічних властивостей речовин, що розділяються, що призводить до неоднакової взаємодії їх з речовиною нерухомої фази, отже, до відмінності в часі утримування шару сорбенту.

За механізмом, що лежить в основі поділу, розрізняють адсорбційну, розподільну та іонообмінну хроматографію. За способом поділу та застосовуваної апаратури розрізняють хроматографію на колонках, на папері в тонкому шарі сорбенту, газову та рідинну хроматографію, високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) та ін.

Спектральним методи засновані на вибірковому поглинанні електромагнітного випромінювання аналізованою речовиною. Розрізняють спектрофотометричні методи, що ґрунтуються на поглинанні речовиною монохроматичного випромінювання УФ- та ІЧ-діапазонів, колориметричні та фотоколориметричні методи, що ґрунтуються на поглинанні речовиною немонохроматичного випромінювання видимої частини спектру.

Хімічні способи. Засновані на використанні хімічних реакцій для ідентифікації лікарських засобів. Для неорганічних лікарських засобів використовують реакції на катіони та аніони, для органічних - на функціональні групи, при цьому застосовуються тільки такі реакції, яким супроводжуються наочним зовнішнім ефектом: зміною забарвлення розчину, виділенням газів, випаданням опадів і т.д.

За допомогою хімічних методів проводять визначення чисельних показників олій та ефірів (кислотне число, йодне число, число омилення), що характеризують їхню доброякісність.

До хімічних методів кількісного аналізу лікарських речовин відносяться гравіметричний (ваговий) метод, титриметричні (об'ємним) методи, що включають кислотно-основне титрування у водних та неводних середовищах, газометричний аналіз та кількісний елементний аналіз.

Гравіметричний метод. З неорганічних лікарських речовин цим методом можна визначати сульфати, переводячи їх у нерозчинні солі барію, і силікати, попередньо прожарюючи їх до діоксиду кремнію. Можливе застосування гравіметрії для аналізу препаратів солей хініну, алкалоїдів, деякі вітамінів та ін.

Титриметричні методи. Це найбільш поширеним у фар - мацевтичному аналізі методи, що відрізняються невеликою трудомісткістю та досить вимокою точністю. Титриметричні методи можна поділити на осадове титрування, кислотно-основне, окислювально-відновне, комплексиметрію та нітритометрію. З їх допомогою кількісну оцінку роблять, проводячи визначення окремих елементів або функціональних груп, що містяться в молекулі лікарської речовини.

Осаджувальне титрування (аргентометрія, меркуриметрія, меркурометрія та ін.).

Кислотно – основне титрування (титрування у водному середовищі, ацидиметрія – використання як титрант кислоти, алкаліметрія – використання для титрування лугу, титрування у змішаних розчинниках, неводне титрування та ін.).

Окисно-відновне титрування (йодометрія, йодхлорометрія, броматометрія, перманганатометрія та ін.).

Комплексиметрія. Метод заснований на утворенні міцних, розчинних у воді комплексів катіонів металів із трилоном Б або ін комплексонами. Взаємодія відбувається у стехіометричному співвідношенні 1:1 незалежно від заряду катіону.

Нітритометрія. Метод заснований на реакціях первинних та вторинних ароматичних амінів з нітритом натрію, які використовують як титрант. Первинні ароматичні аміни утворюють з нітритом натрію в кислому середовищі діазосполуки, а вторинним ароматичні аміни в цих умовах утворюють нітрозосполуки.

Газометричний аналіз. Має обмежене застосування у фармацевтичному аналізі. Об'єктами цього аналізу є два газоподібні препарати: кисень і циклопропан. Сутність газометричного визначення полягає у взаємодії газів з поглинальними розчинами.

Кількісний елементний аналіз. Цей аналіз використовують для кількісного визначення органічних та елементорганічних з'єднань, що містять азот, галогени, сірку, а також ми1шьяк, вісмут, ртуть, сурму та ін.

Біологічні методи контролю за якістю лікарських речовин. Біологічну оцінку якості ЛВ проводять за їхньою фармакологічною активністю або токсичністю. Біологічні мікробіологічні методи застосовують у тих випадках, коли за допомогою фізичних, хімічних та фізико-хімічних методів не можна зробити висновок про доброякісність ЛЗ. Біологічні випробування проводять на тваринах кішки, собаки, голуби, кролики, жаби та ін.), окремих ізольованих органах (ріг матки, частина шкіри) та групах клітин (формні елементи крові, штами мікроорганізмів та ін.). Біологічну активність встановлюють, як правило, шляхом порівняння дії випробуваних та стандартних зразків.

Випробування на мікробіологічну чистоту піддають не стерилізуються в процесі виробництва ЛП (таблетки, капсули, гранули, розчини, екстракти, мазі та ін). Ці випробування мають на меті визначення складу та кількості наявної в ЛФ мікрофлори. При цьому встановлюється відповідність нормам, що обмежують мікробну забрудненість (контамінацію). Випробування включає кількісне визначення життєздатних бактерій та грибів, виявлення деяких видів мікроорганізмів, кишкової флори та стафілококів. Випробування виконують в асептичних умовах відповідно до вимог ГФ XI (ст. 2, с. 193) двошаровим агаровим методом у чашках Петрі.

Випробування на стерильність засноване на доказі відсутності в ЛЗ життєздатних мікроорганізмів будь-якого виду та є одним із найважливіших показників безпеки ЛЗ. Цим випробуванням піддаються всі ЛП для парентерального введення, краплі очей, мазі і т.д. Для контролю стерильності застосовують біогликолеве та рідке середовище Сабуро, використовуючи метод прямого посіву на живильні середовища. Якщо ЛЗ має виражену антимікробну дію або розлито в ємності більше 100 мл, то використовують метод мембранної фільтрації (ГФ, ст. 2, с. 187).

Acidum acetylsalicylicum

Ацетилсаліцилова кислота, або аспірин, є саліциловим ефіром оцтової кислоти.

ОписБезбарвні кристали чи білий кристалічний порошок без запаху, слабокислого смаку. У вологому повітрі поступово гідролізується з утворенням оцтової та саліцилової кислот. Мало розчинний у воді, легко розчинний у спирті, розчинний у хлороформі, ефірі, в розчинах їдких та вуглекислих лугів.

Для розрідження маси додають хлорбензол, реакційну суміш виливають у воду, ацетилсаліцилову кислоту, що виділилася, відфільтровують і перекристалізовують з бензолу, хлороформу, ізопропілового спирту або інших органічних розчинника.

У готовому препараті ацетилсаліцилової кислоти можлива присутність залишків незв'язаної саліцилової кислоти. Кількість саліцилової кислоти як домішки регламентується та встановлюється межа вмісту саліцилової кислоти в ацетилсаліциловій Державними фармакопеями різних країн.

Державна Фармакопея СРСР десяте видання 1968 р. встановлює допустиму межу вмісту саліцилової кислоти в ацетилсаліцилової не більше 0,05% у препараті.

Ацетилсаліцилова кислота при гідролізі в організмі розпадається на саліцилову та оцтову кислоти.

Ацетилсаліцилова кислота як складний ефір, утворений оцтовою кислотою та фенолокислотою (замість спирту), дуже легко гідролізується. Вже при стоянні у вологому повітрі вона гідролізується на оцтову та саліцилову кислоти. У зв'язку з цим фармацевтам часто доводиться перевіряти, чи не гідролізувалась ацетилсаліцилова кислота. Для цього дуже зручна реакція з FeCl3: ацетилсаліцилова кислота не дає фарбування FeCl3, тоді як саліцилова кислота, що утворюється в результаті гідролізу, дає фіолетове фарбування.

Клініко-фармакологічна група: НПЗЗ

Фармакологічний дія

Ацетилсаліцилова кислота відноситься до групи кислотоутворюючих НПЗП з знеболюючим, жарознижувальним та протизапальним властивостями. Механізм її дії полягає у незворотній інактивації ферментів циклооксигенази, які відіграють важливу роль при синтезі простагландинів. Ацетилсаліцилова кислота в дозах від 0.3 г до 1 г застосовується для полегшення болю та станів, які супроводжуються жаром легкого ступеня, таких як застуда та грип, для зниження температури та полегшення болю в суглобах та м'язах.

Він також використовується для лікування гострих та хронічних запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, хвороба Бехтерева, остеоартритах.

Ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом блокування синтезу тромбоксану А2 та застосовується при більшості судинних захворювань у дозах від 75-300 мг на добу.

Показання

ревматизм;

ревматоїдний артрит;

інфекційно-алергічний міокардит;

лихоманка при інфекційно-запальних захворюваннях;

больовий синдром слабкої та середньої інтенсивності різного генезу (в т.ч. невралгія, міалгія, головний біль);

профілактика тромбозів та емболій;

первинна та вторинна профілактика інфаркту міокарда;

профілактика порушень мозкового кровообігу за ішемічним типом;

у поступово наростаючих дозах для тривалої "аспіринової" десенсибілізації та формування стійкої толерантності до НПЗЗ у хворих з "аспіриновою" астмою та "аспіриновою тріадою".

Інструкція по застосування і дозування

Для дорослих разова доза варіює від 40 мг до 1 г, добова – від 150 мг до 8 г; кратність застосування – 2-6 разів на добу. Запивати краще молоком або лужними мінеральними водами.

Побічне дія

нудота блювота;

анорексія;

біль у епігастрії;

виникнення ерозивно-виразкових поразок;

кровотеч із ШКТ;

запаморочення;

головний біль;

оборотні порушення зору;

шум в вухах;

тромбоцитопенія, анемія;

геморагічний синдром;

подовження часу кровотечі;

порушення функції нирок;

гостра ниркова недостатність;

висипання на шкірі;

набряк Квінке;

бронхоспазм;

"аспіринова тріада" (поєднання бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа та навколоносових пазух та непереносимості ацетилсаліцилової кислоти та лікарських засобів піразолонового ряду);

синдром Рейє (Рейно);

посилення симптомів хронічної серцевої недостатності

Протипоказання

ерозивно-виразкові ураження ШКТ у фазі загострення;

шлунково-кишкова кровотеча;

"аспіринова тріада";

наявність в анамнезі вказівок на кропив'янку, риніт, спричинені прийомом ацетилсаліцилової кислоти та інших НПЗЗ;

гемофілія;

геморагічний діатез;

гіпопротромбінемія;

розшаровує аневризму аорти;

портальна гіпертензія;

дефіцит вітаміну К;

печінкова та/або ниркова недостатність;

дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази;

синдром Рейє;

дитячий вік (до 15 років – ризик розвитку синдрому Рейє у дітей з гіпертермією на фоні вірусних захворювань);

1 та 3 триместри вагітності;

період лактації;

підвищена чутливість до ацетилсаліцилової кислоти та інших саліцилатів.

Особливі вказівки

З обережністю застосовують у пацієнтів із захворюваннями печінки та нирок, при бронхіальній астмі, ерозивно-виразкових ураженнях та кровотечах з ШКТ в анамнезі, при підвищеній кровоточивості або при одночасному проведенні терапії проти згортання, декомпенсованої хронічної серцевої недостатності.

Ацетилсаліцилова кислота навіть у невеликих дозах зменшує виведення сечової кислоти з організму, що може спричинити гострий напад подагри у схильних пацієнтів. При тривалій терапії та/або застосуванні ацетилсаліцилової кислоти у високих дозах потрібне спостереження лікаря та регулярний контроль рівня гемоглобіну.

Застосування ацетилсаліцилової кислоти як протизапальний засіб у добовій дозі 5-8 г обмежено у зв'язку з високою ймовірністю розвитку побічних ефектівз боку шлунково-кишкового тракту.

Перед хірургічним втручанням, для зменшення кровоточивості в ході операції та післяопераційному періоді слід скасувати прийом саліцилатів за 5-7 днів.

Під час тривалої терапії необхідно проводити загальний аналіз крові та дослідження калу на приховану кров.

Застосування ацетилсаліцилової кислоти у педіатрії протипоказане, оскільки у разі вірусної інфекції у дітей під впливом ацетилсаліцилової кислоти підвищується ризик розвитку синдрому Рейє. Симптомами синдрому Рейє є тривале блювання, гостра енцефалопатія, збільшення печінки.

Тривалість лікування (без консультації з лікарем) не повинна перевищувати 7 днів при призначенні як аналгезуючий засіб і більше 3 днів як жарознижувальний.

У період лікування пацієнт повинен утримуватись від вживання алкоголю.

Форма випуску, склад і упаковка

Пігулки 1 таб.

ацетилсаліцилова кислота 325 мг

30 – контейнери (1) – пачки.

50 – контейнери (1) – пачки.

12 – блістери (1) – пачки.

Фармакопійна стаття. експериментальна частина

ОписБезбарвні кристали або білий кристалічний порошок без запаху або слабким запахом, слабокислого смаку. Препарат стійкий у сухому повітрі, у вологому поступово гідролізується з утворенням оцтової та саліцилової кислот.

Розчинність.Мало розчинний у воді, легко розчинний у спирті, розчинний у хлороформі, ефірі, в розчинах їдких та вуглекислих лугів.

Справжність. 0 ,5 г препарату кип'ятять протягом 3 хвилин з 5 мл розчину їдкого натру, потім охолоджують і підкислюють розведеною сірчаною кислотою; виділяється білий кристалічний осад. Розчин зливають в іншу пробірку і додають до нього 2 мл спирту та 2 мл концентрованої сірчаної кислоти; розчин має запах оцтовоетилового ефіру. До осаду додають 1-2 краплі розчину хлориду окисного заліза; з'являється фіолетове фарбування.

0,2 г препарату поміщають у фарфорову чашку, додають 0,5 мл концентрованої сірчаної кислоти, перемішують і додають 1-2 краплі води; відчувається запах оцтової кислоти. Потім додають 1-2 краплі формаліну; з'являється рожеве фарбування.

Температура плавлення 133-138 ° (швидкість підйому температури 4-6 ° в хвилину).

Хлориди. 1,5 г препарату збовтують із 30 мл води та фільтрують. 10 мл фільтрату повинні витримувати випробування на хлориди (не більше 0,004% препарату).

Сульфати. 10 мл того ж фільтрату повинні витримувати випробування на сульфати (не більше 0,02% препарату).

Органічні домішки. 0,5 г препарату розчиняють у 5 мл концентрованої сірчаної кислоти; забарвлення розчину має бути інтенсивніше еталона № 5а.

Вільна саліцилова кислота. 0,3 г препарату розчиняють у 5 мл спирту і додають 25 мл води (випробуваний розчин). В один циліндр поміщають 15 мл цього розчину, в інший - 5 мл того самого розчину. 0,5 мл 0,01% водного розчину саліцилової кислоти, 2 мл спирту та доводять водою до 15 мл (еталонний розчин). Потім обидва циліндри додають по 1 мл кислого 0,2% розчину залізоамонієвих галунів.

Забарвлення випробуваного розчину має бути інтенсивніше еталонного розчину (трохи більше 0,05% в препараті).

Сульфатна попел і важкі метали. Сульфатна зола з 0,5 г препарату не повинна перевищувати 0,1% та повинна витримувати випробування на важкі метали (не більше 0,001% у препараті).

Кількісне визначення.Близько 0,5 г препарату (точна навішування) розчиняють у 10 мл нейтралізованого фенолфталеїну (5-6 крапель) і охолодженого до 8-10° спирту. Розчин титрують з тим самим індикатором 0,1 н. розчином їдкого натру до рожевого фарбування.

1 мл 0,1 н. розчину їдкого натру відповідає 0,01802 г C9H8O4 якої у препараті має бути не менше 99,5%.

Зберігання.У добре закупореній тарі.

Протиревматичний, протизапальний, болезаспокійливий, жарознижувальний засіб.

Фармацевтична хімія - наука, яка, базуючись на загальних законах хімічних наук, досліджує способи отримання, будову, фізичні та хімічні властивості лікарських речовин, взаємозв'язок між їхньою хімічною структурою та дією на організм; методи контролю якості ліків та зміни, що відбуваються при їх зберіганні.

Основними методами дослідження лікарських речовин у фармацевтичній хімії є аналіз та синтез - діалектично тісно пов'язані між собою процеси, що взаємно доповнюють один одного. Аналіз та синтез - потужні засоби пізнання сутності явищ, що відбуваються в природі.

Завдання, що стоять перед фармацевтичною хімією, вирішуються за допомогою класичних фізичних, хімічних та фізико-хімічних методів, які використовуються як для синтезу, так і для аналізу лікарських речовин.

Щоб пізнати фармацевтичну хімію, майбутній провізор повинен мати глибокі знання у галузі загальнотеоретичних хімічних та медико-біологічних дисциплін, фізики, математики. Необхідні також міцні знання у сфері філософії, бо фармацевтична хімія, як та інші хімічні науки, займається вивченням хімічної форми руху матерії.

Фармацевтична хімія займає центральне місце серед інших спеціальних фармацевтичних дисциплін - фармакогнозії, технології ліків, фармакології, організації та економіки фармації, токсикологічної хімії та є своєрідною сполучною ланкою між ними.

Водночас фармацевтична хімія займає проміжне положення між комплексом медико-біологічних та хімічних наук. Об'єктом застосування ліків є організм хворої людини. Дослідженням процесів, що відбуваються в організмі хворої людини, та її лікуванням займаються фахівці, які працюють у галузі клінічних медичних наук (терапія, хірургія, акушерство та гінекологія тощо), а також теоретичних медичних дисциплін: анатомії, фізіології та ін. у медицині ліків вимагає спільної роботи лікаря та провізора при лікуванні хворого.

Як прикладна наука, фармацевтична хімія базується на теорії та законах таких хімічних наук, як неорганічна, органічна, аналітична, фізична, колоїдна хімія. У тісному зв'язку з неорганічною та органічною хімієюФармацевтична хімія займається дослідженням способів синтезу лікарських речовин. Оскільки їхня дія на організм залежить як від хімічної структури, так і від фізико-хімічних властивостей, фармацевтична хімія використовує закони фізичної хімії.

При розробці способів контролю якості лікарських засобів та лікарських форм у фармацевтичній хімії застосовують методи аналітичної хімії. Проте фармацевтичний аналіз має свої специфічні особливості та включає три обов'язкові етапи: встановлення справжності препарату, контроль його чистоти (встановлення допустимих меж домішок) та кількісне визначення лікарської речовини.

Розвиток фармацевтичної хімії неможливий і без широкого використання законів таких точних наук, як фізика та математика, оскільки без них не можна пізнати фізичні методи дослідження лікарських речовин та різні способи розрахунку, що застосовуються у фармацевтичному аналізі.

У фармацевтичному аналізі використовують різноманітні методи дослідження: фізичні, фізико-хімічні, хімічні, біологічні. Застосування фізичних та фізико-хімічних методів потребує відповідних приладів та інструментів, тому ці методи називають також приладовими, або інструментальними.

Використання фізичних методів засноване на вимірі фізичних констант, наприклад, прозорості або ступеня каламутності, кольоровості, вологості, температури плавлення, затвердіння та кипіння та ін.

За допомогою фізико-хімічних методів вимірюють фізичні константи аналізованої системи, що змінюються внаслідок хімічних реакцій. До цієї групи методів належать оптичні, електрохімічні, хроматографічні.

Хімічні методи аналізу ґрунтуються на виконанні хімічних реакцій.

Список літератури

1. Фармацевтична хімія: Навч. посібник/За ред. Л.П. Арзамасцева. М: ГЕОТАР-МЕД, 2004.

2. Фармацевтичний аналіз лікарських засобів / За загальною редакцією В.А.

3. Шаповаловий. Харків: ІМП "Рубікон", 1995.

4. Мелентьєва Г.А., Антонова Л.А. Фармацевтична хімія. М: Медицина, 1985.

5. Арзамасцев А.П. Фармакопійний аналіз. М: Медицина, 1971.

6. Бєліков В.Г. Фармацевтична хімія. У 2 частинах. Частина 1. Загальна фармацевтична хімія: Навч. для фармац. ін-тів та фак. мед. ін-тов. М: Вища. шк., 1993.

7. Державна фармакопея Російської Федерації, Х видання – під. ред. Юргеля Н.В. Москва: "Науковий центр експертизи засобів медичного застосування". 2008.

8. Міжнародна фармакопея, Третє видання, Т.2. Всесвітня організація охорони здоров'я. Женева. 1983, 364 с.

Розміщено на Allbest.ru

...

Подібні документи

Взаємодія хімічних сполук із електромагнітним випромінюванням. p align="justify"> Фотометричний метод аналізу, обґрунтування ефективності його використання. Дослідження можливості застосування фотометричного аналізу у контролі якості лікарських засобів.

курсова робота , доданий 26.05.2015

Структура та функції контрольно-дозвільної системи. Проведення доклінічних та клінічних досліджень. Реєстрація та експертиза лікарських засобів. Система контролю за якістю виготовлення лікарських засобів. Валідація та впровадження правил GMP.

реферат, доданий 19.09.2010

Особливості аналізу корисності антибіотиків. Виписка, отримання, зберігання та облік лікарських засобів, шляхи та способи їх введення в організм. Суворі правила обліку деяких сильнодіючих лікарських засобів. Правила роздачі лікарських засобів.

реферат, доданий 27.03.2010

Внутрішньоаптечний контроль якості лікарських засобів. Хімічні та фізико-хімічні методи аналізу, кількісне визначення, стандартизація, оцінка якості. Розрахунок відносної та абсолютної помилок у титриметричному аналізі лікарських форм.

курсова робота , доданий 12.01.2016

Приміщення та умови зберігання фармацевтичної продукції. Особливості контролю якості лікарських засобів, правила Good Storage Practice. Забезпечення якості лікарських засобів та засобів в аптечних організаціях, їх вибірковий контроль.

реферат, доданий 16.09.2010

курсова робота , доданий 07.04.2016

Загальна характеристика мікозів. Класифікація протигрибкових лікарських засобів. Контроль за якістю протигрибкових лікарських засобів. Похідні імідазолу та тріазолу, полієнові антибіотики, аліламіни. Механізм дії протигрибкових засобів.

курсова робота , доданий 14.10.2014

Російські нормативні документи, що регламентують виробництво лікарських засобів. Структура, функції та основні завдання випробувальної лабораторії з контролю якості лікарських засобів. Законодавчі акти РФ про забезпечення єдності вимірів.

методичка , доданий 14.05.2013

Вивчення фізико-хімічних методів аналізу. Методи, засновані на використанні магнітного поля. Теорія методів спектрометрії і фотоколореметрії у видимій області спектра. Спектрометричні та фотоколореметричні методи аналізу лікарських засобів.

курсова робота , доданий 17.08.2010

Стабільність як фактор якості лікарських засобів. Фізичні, хімічні та біологічні процеси, що протікають при їх зберіганні. Вплив умов отримання стабільність ліків. Класифікація груп ЛЗ. Термін придатності та період переконтролю.

Біологічну оцінку якості лікарських засобів зазвичай проводять за силою фармакологічного ефекту або за токсичністю. Застосовують біологічні методи, коли за допомогою фізичних, хімічних чи фізико-хімічних методів не вдається зробити висновок про чистоту чи токсичність лікарського препарату або коли спосіб одержання препарату не гарантує сталості активності (наприклад, антибіотики).

Проводять біологічні випробування на тваринах (кішки, собаки, кролики, жаби та ін.), окремих ізольованих органах (ріг матки, частина шкіри), окремих групах клітин (формні елементи крові), а також на певних штамах мікроорганізмів. Активність препаратів виражають у одиницях дії (ОД).

Біологічний контроль ліків, які містять серцеві глікозиди. За ГФ XI проводять біологічну оцінку активності лікарської рослинної сировини та отриманих з неї препаратів, що містять серцеві глікозиди, зокрема наперстянки (пурпурової, великоквіткової та шерстистої), горицвіту, конвалії, строфанта, жовтушника сірого. Випробування проводять на жабах, кішках та голубах, встановлюючи відповідно жаб'ячі (ЛЕД), котячі (КЕД) та голубині (ГЕД) одиниці дії. Одна ЛЄД відповідає дозі стандартного зразка, що викликає в умовах досвіду систолічну зупинку серця у більшості піддослідних стандартних жаб (самці масою 28-33 г). Одна КЕД або ГЕД відповідає дозі стандартного зразка або випробуваного препарату з розрахунку на 1 кг маси тварини або птиці, що викликає зупинку систоли серця кішки або голуба. Вміст ОД розраховують на 1,0 г досліджуваного лікарського засобу, якщо відчувають рослинну сировину або сухі концентрати; в одній таблетці або 1 мл, якщо відчувають рідкі лікарські форми.

Випробовування на токсичність. У цьому розділі ДФ XI, вип. 2 (с. 182) порівняно з ГФ X внесено низку доповнень та змін, що відображають зростаючі вимоги до якості лікарських засобів та необхідність уніфікації умов їх випробувань. У статтю введено розділ, де описано порядок відбору проб. Збільшено масу тварин, на яких проводять випробування, зазначено умови їх утримання та термін спостереження за ними. Для виконання випробування відбирають два флакони або ампули від кожної серії, що містить не більше 10000 флаконів або ампул. З партій із великою кількістю відбирають по три ампули (флакони) від кожної серії. Вміст проб однієї серії змішують і випробовують на здорових білих мишах обох статей масою 19-21 р. Випробуваний розчин вводять у хвостову вену п'яти мишей і ведуть спостереження за тваринами 48 год. протягом зазначеного терміну. У разі загибелі навіть однієї миші, випробування повторюють за певною схемою. У приватних статтях може бути зазначений інший порядок проведення випробування на токсичність.

Випробування на пірогенність. Бактеріальні пірогени є речовини мікробного походження, здатні викликати у людини і теплокровних тварин при попаданні в кров'яне руслопідвищення температури тіла, лейкопенію, падіння кров'яного тиску та інші зміни у різних органах та системах організму. Пирогенну реакцію викликають грамнегативні живі та мертві мікроорганізми, а також продукти їхнього розпаду. Допустимо вміст, наприклад, в ізотонічному розчині хлориду натрію 10 мікроорганізмів в 1 мл, а при введенні не більше 100 мл допускається 100 на 1 мл. Випробовування на пірогенність піддають воду для ін'єкцій, ін'єкційні розчини, імунобіологічні лікарські засоби, розчинники, що використовуються для приготування ін'єкційних розчинів, а також лікарські форми, що викликають, за даними клінік, пірогенну реакцію.

У ГФ XI, як і у фармакопеї інших країн світу, включено біологічний метод випробування пірогенності, заснований на вимірюванні температури тіла кроликів після введення у вушну вену випробуваних стерильних рідин. Відбір проб проводиться як і, як із випробуванні на токсичність. У загальній статті (ДФ XI, вип. 2, с. 183-185) зазначені вимоги до піддослідних тварин та порядок їх підготовки до проведення випробувань. Досліджуваний розчин перевіряють на трьох кроликах (не альбіносах), маса тіла яких відрізняється не більше ніж на 0,5 кг. Температуру тіла вимірюють, вводячи термометр у пряму кишку на глибину 5-7 см. Випробувані рідини вважають непірогенними, якщо сума підвищеної температури у трьох кроликів дорівнює або менше 1,4°С. Якщо ця сума перевищує 2,2°С, воду для ін'єкцій або ін'єкційний розчин вважають пирогенными. Якщо сума підвищення температури у трьох кроликів знаходиться в межах від 1,5 до 2,2°, випробування повторюють додатково на п'яти кроликах. Випробувані рідини вважають непірогенними, якщо сума підвищення температури у всіх восьми кроликів не перевищує 3,7°С. У приватних ФС може бути зазначені інші межі відхилень температури. Кроликів, які були в досвіді, можна використовувати для цієї мети повторно не раніше ніж через 3 діб, якщо введений розчин був непірогенним. Якщо ж введений розчин виявився пірогенным, то кроликів повторно можна використовувати тільки через 2-3 тижні. У ГФ XI порівняно з ГФ X введено перевірку на реактивність кроликів, які вперше використовуються для випробувань, та уточнено розділ про можливість їх використання для повторних випробувань.

Біологічний метод, що рекомендується ГФ XI, відрізняється специфічністю, але не дає кількісної оцінки вмісту пірогенних речовин. До суттєвих його недоліків слід віднести трудомісткість та тривалість випробувань, необхідність утримання тварин, догляду за ними, складність підготовки до проведення випробувань, залежність результатів від індивідуальних особливостей кожної тварини тощо. Тому робилися спроби розробки інших методів визначення пірогенності.

Поряд із визначенням пірогенності на кроликах за кордоном використовують мікробіологічний метод, заснований на підрахунку загальної кількості мікроорганізмів у досліджуваній лікарській формі до її стерилізації. У нашій країні запропонована проста і доступна методика виявлення пірогенів, заснована на виборчій ідентифікації грамнегативних мікроорганізмів щодо реакції утворення гелю із застосуванням 3%-ного розчину гідроксиду калію. Методика може бути використана на хіміко-фармацевтичних підприємствах.

Зроблено спробу замінити біологічний метод визначення пірогенності хімічним. Розчини, що містять пірогени, після обробки хіноном показували негативну реакцію з тетрабромфенолфталеїном. Пірогенал із триптофаном у присутності сірчаної кислоти утворює буро-малинове забарвлення при вмісті пірогеналу 1 мкг і більше.

Досліджувалась можливість спектрофотометричного визначення пірогенних речовин в УФ-області спектру. Розчини фільтрату пирогенсодержащих культур мікроорганізмів виявляють слабкий максимум поглинання при 260 нм. За чутливістю спектрофотометричний метод визначення пірогенів у 7-8 разів поступається біологічному випробуванню на кроликах. Однак якщо перед спектрофотометруванням провести ультрафільтрування, то внаслідок концентрування пірогенів можна досягти порівнянних результатів визначення біологічним та спектрофотометричних методами.

Після обробки хіноном розчини пірогенів набувають червоного забарвлення і з'являється максимум світлопоглинання при 390 нм. Це дозволило розробити фотоколориметричний спосіб визначення пірогенів.

Висока чутливість люмінесцентного методу створила передумови використання його визначення пірогенних речовин у концентрації до 1*10 -11 г/мл. Розроблено методики люмінесцентного виявлення пірогенів у воді для ін'єкцій та в деяких ін'єкційних розчинах із застосуванням барвників родаміну 6Ж та 1-аніліно-нафталін-8-сульфонату. Методики ґрунтуються на здатності пірогенів збільшувати інтенсивність люмінесценції зазначених барвників. Вони дозволяють отримувати результати, які можна порівняти з біологічним методом.

Відносна помилка спектрофотометричного та люмінесцентного визначення не перевищує ±3%. Для визначення пірогенності води для ін'єкцій використовують також хемілюмінесцентний метод.

Перспективним методом є полярографія. Встановлено, що фільтрати пірогенних культур навіть у дуже розбавленому стані мають сильну переважну дію на полярографічний максимум кисню. На цій основі розроблено спосіб полярографічної оцінки якості води для ін'єкцій та деяких ін'єкційних розчинів.

Випробування на вміст речовин гістаміноподібної дії.

Цьому випробуванню піддають парентеральні лікарські засоби. Виконують його на кішках обох статей масою не менше 2 кг під уретановим наркозом. Спочатку тварині, що знаходиться під наркозом, вводять гістамін, перевіряючи його чутливість до цієї речовини. Потім з інтервалом 5 хв продовжують повторні введення (0,1 мкг/кг) стандартного розчину гістаміну доти, доки при двох послідовних введеннях не буде отримано однакове зниження артеріального тиску, яке приймається за стандартний. Після цього з інтервалом 5 хв тварині вводять випробуваний розчин з тією ж швидкістю, з якою вводили гістамін. Препарат вважають таким, що витримав випробування, якщо зниження артеріального тиску після введення тест-дози не перевищує реакції на введення 0,1 мкг/кг у стандартному розчині.

Верифікація біологічних методів аналізу лікарських засобів. Фізико-хімічні методи аналізу лікарських засобів. Залишкові органічні розчинники

Надіслати свою гарну роботу до бази знань просто. Використовуйте форму нижче

Вступ

Глава 1. Основні засади фармацевтичного аналізу

1.1 Критерії фармацевтичного аналізу

1.2 Помилки, можливі під час проведення фармацевтичного аналізу

Правильність результатів визначень виражають абсолютною помилкою та відносною помилкою.

1.3 Загальні принципи випробувань автентичності лікарських речовин

1.4 Джерела та причини недоброякісності лікарських речовин

На якість синтезованих лікарських речовин можуть впливати різні чинники.

1.5 Загальні вимоги до випробувань на чистоту

1.6 Методи фармацевтичного аналізу та їх класифікація

Розділ 2. Фізичні методи аналізу

2.1 Перевірка фізичних властивостей або вимірювання фізичних констант лікарських речовин

2.2 Встановлення рН середовища

2.3 Визначення прозорості та каламутності розчинів

Безбарвними вважають рідини, які відрізняються за кольором від води, а розчини - від відповідного розчинника.

Адсорбційна здатність та дисперсність також є показниками чистоти деяких лікарських препаратів.

Внаслідок таких реакцій утворюються забарвлені продукти. Інтенсивність отриманого забарвлення має перевищувати відповідного зразка кольоровості.

Один із показників чистоти органічних лікарських препаратів - вміст залишку після прожарювання.

2.4 Оцінка хімічних констант

Кислотне число - маса гідроксиду калію (мг), яка необхідна для нейтралізації вільних кислот, що містяться в 1 г досліджуваної речовини.

Йодна кількість - маса йоду (г), яка пов'язує 100 г досліджуваної речовини.

У ГФ XI наведено методики встановлення зазначених констант та способи їх розрахунку.

Розділ 3. Хімічні методи аналізу

3.1 Особливості хімічних методів аналізу

Ці методи використовуються для встановлення справжності лікарських речовин, випробувань їх на чистоту та кількісного визначення.

3.2 Гравіметричний (ваговий) метод

Подібні документи

Короткий план лекції

Класифікація ЛВ

Класифікація ЛВ (продовження)

Фармацевтичний аналіз (аналіз ЛВ та ЛЗ)

Фармацевтичний аналіз (класифікації)

Критерії фармацевтичного аналізу

Фармакопейний аналіз ЛХ (загальна структура)

Хімічна назва

10. Приклад оформлення

11. Приклад побудови хімічної назви органічної ЛХ

12. Приклад побудови хімічної назви органічної ЛХ (2)

13. Опис ЛВ

14. Опис ЛВ – поліморфізм

15. Поліморфізм (приклади)

16. Поліморфізм (приклади)

17. Поліморфізм (приклади)

18. Поліморфізм (приклади)

19. Поліморфізм (приклади)

20. Поліморфізм та біодоступність

21. Методи дослідження поліморфних форм

22. Розмір частинок (порошки, пелети)

23. Розчинність

24. Розчинність

25. Кислотно-основні властивості

26. Методи визначення фізичних констант

27. Відносна щільність (d20)

28. Відносна щільність

29.

30. Показник заломлення

31. Рефрактометри

32.

33. Оптичне обертання

34. Оптичне обертання

35.

36. Поляриметрія (обладнання)

37. В'язкість

38. В'язкість (капілярний метод)

39. Температурні межі перегонки

40. Температура плавлення

41. Визначення температури плавлення (інструментальне)

42. Справжність (методи)

43. Приклади реакцій ідентифікації щодо функціональних груп

44. Приклади реакцій ідентифікації щодо функціональних груп

45. Специфічні реакцію іони

46. ​​Специфічні реакцію іони

47. Специфічні реакцію іони

48. Специфічні реакції справжності

49.

50.

51.

52.

46. Специфічні реакцію іони