Що таке пригнічує агрегацію тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів – що це таке? Процес агрегації тромбоцитів під час вагітності
Тромбоцити – це кров'яні тільця, які не мають кольору. Вони виконують важливу функцію в організмі, захищаючи його від крововтрат. Цей процес – агрегація тромбоцитів у крові, він має свої нормативні показники.
Щоб розуміти, що це таке, необхідно мати уявлення про утворення тромбу, існуючі норми, небезпеку відхилень від нормальних значень.
Опис та роль у людському організмі
Після поранення тканин тромбоцити закріплюються на стінках судини, що зазнала пошкодження. Через війну відбувається склеювання клітин друг з одним. До маси, що утворилася, з часом приєднуються фібринові нитки, нові склеєні клітини та інші елементи.
На тлі цього відбувається розростання тромбу, який досягає великих розмірів, що може призвести до перекриття судини та зупинки кровотечі. Швидкість такого процесу є дуже важливою, оскільки саме від неї іноді залежить збереження людського життя.
На згортання крові впливає велика кількість факторів. Одним із них вважається агрегація. За відсутності патологічних станів вона виконує захисну пристосувальну функцію.
Агрегаційні особливості полягають у склеюванні клітин лише у пошкодженій судині. І тут процес вважається позитивним.
.jpg)
Проте є такі ситуації, коли тромбози небажані. Наприклад, якщо діагностовано інсульт, інфаркт міокарда.
Це тим, що формування тромбів перешкоджає нормальному надходженню необхідних речовин до життєво важливих органів.
У цьому випадку тромбоцити постають на бік патологічних процесів.. Боротися із відхиленнями від норми доводиться лише за допомогою лікарських препаратів.
Щоб ідентифікувати нормальні показники відхилень, необхідно проводити кількісний аналіз позитивної та негативної агрегації.
Види
У медичній практиці існує певна класифікація агрегації за видами. До них відносяться:
- Помірна агрегація. Діагностується переважно під час виношування дитини. Спровокувати стан може плацентарний кровообіг.
- Спонтанна агрегація. Для визначення не потрібний індуктор. Щоб виявити агрегаційну активність, кров переливають у пробірку, яка міститься у спеціальний прилад, де відбувається її нагрівання до 37 градусів.
- Індукована агрегація. Для проведення дослідження плазму додають індуктори. У цьому випадку здійснюється агрегація з АДФ, з колагеном, ристоміцином та адреналіном. Даний метод використовується у випадках, коли необхідно діагностувати деякі патології кров'яної рідини.
- Підвищена агрегація сприяє утворенню тромбів. Характерна симптоматика такого патологічного стану - оніміння та набряклість.
- Знижена агрегація найчастіше виявляється при порушеннях у роботі кровоносної системи. Зниження показників тромбоцитів провокує різні кровотечі. Зустрічається у представниць прекрасної статі під час менструального циклу.
Для здоров'я людини є небезпечним як підвищення, так і зниження агрегації. Тому рівень тромбоцитів у крові регулярно має контролюватись.
Симптоми відхилень від показників
Гіперагрегація супроводжується підвищеною в'язкістю крові та зменшенням швидкості її перебігу, що несприятливо впливає на всі системи та органи людини.
Однак існують патологічні стани, коли виражена агрегація є нормальним явищем, що у свою чергу не вважається приводом для відмови від постійного дослідження показників згортання.
До таких захворювань відносяться:
- підвищення артеріального тиску;
- цукровий діабет;
- онкозахворювання;
- судинні патології.
Несвоєчасне виявлення гіперагрегації та відсутність заходів допомоги можуть призвести до розвитку інфаркту, інсульту та тромбозів вен.
Зниження агрегаційних показників супроводжується тривалими кровотечами, зокрема внутрішніми, що проявляється формуванням гематом.
Що є нормою
Норми тромбоцитарного рівня у дорослого та дитини будуть дещо відрізнятися. Оптимальні значення показників представлені у таблиці нижче.
Якщо йдеться про нормальні значення агрегації, то це буде 25-75 відсотків. В даному випадку тромбоцити склеюються без відхилень і не становлять загрози для людського організму.
Яке проводиться дослідження
Аналізатором агрегації тромбоцитів є загальний аналіз крові. Однак існують інші дослідження, які дають більш точні результати. Серед основних методів виділяють такі тести:
.jpg)
- по Лі-Уайту;
- коагулограму.
Суть їх у тому, що у кров втручають спеціальні речовини, які пригнічують агрегацію.
Дані компоненти схожі на речовини, що містяться в організмі людини, що провокує тромбоутворення. Такі компоненти називають індукторами.
Підготовка до аналізу
Перш ніж робити аналіз, потрібно пройти певну підготовку. Щоб результати були максимально точними, у кров'яній рідині не повинно бути речовин, які можуть негативно вплинути на неї.
Підготовчі заходи:
- За тиждень до аналізу виключаються лікарські препарати ряду аспіринових, оскільки в результаті їхнього прийому відбувається пригнічення тромбоутворення. Якщо скасувати ці кошти неможливо, лаборант, який проводить дослідження, повинен бути повідомлений.
- На термін о 12 годині потрібно відмовитися від вживання їжі. Продукти, особливо підвищеної жирності, також негативно впливають на результати.
- Не допускати фізичних та емоційних навантажень.
- За день не вживати спиртних напоїв, кави, часнику, не курити.
Аналіз відкладається у разі, якщо є активний запальний процес.
Проведення
Забір крові здійснюється вранці, у період із 7 до 10 годин. Дослідження може проводитись лише на голодний шлунок. Дозволяється пити негазовану воду.
Щоб провести гемотест, беруть кров'яну рідину із вени. Для цього застосовується одноразовий шприц. Після цього матеріал поміщають у агрегометр, у якому міститься 4-відсотковий розчин цитрату натрію. Потім ємність кілька разів перевертають. Після пробірку з кров'ю направляють до лабораторії для подальшого дослідження.
Розшифровка результатів
З урахуванням речовини, яка використовувалась під час проведення дослідження, відбувається розшифрування аналізу. Для цього отримані показники порівнюють із нормальними значеннями, які представлені нижче.
Якщо спостерігається збільшення норми, діагностується гіперагрегація. Вона може виникати при таких патологічних станах, як:
.jpg)
- лейкоз;
- патології шлунково-кишкового тракту чи нирок;
- атеросклероз;
- діабет;
- високий артеріальний тиск;
- сепсис;
- лімфогранулематоз.
При відхиленнях у менший бік діагностують гіпоагрегацію. Причинами її може бути патології крові, лікування антиагрегантами.
Відсоткове співвідношення показує рівень світлопропускної здатності плазми після того, як до неї буде додано речовину-індуктор. При низькому вмісті тромбоцитів цей показник дорівнює 100 відсоткам, при підвищеному - нулю.
Особливості агрегації у вагітних жінок
При вагітності допускаються відхилення від норми, які у період становлять від 30 до 60 відсотків.
Дезагрегація може спостерігатися при нестачі тромбоцитів, а також якщо відбувається зміна їх якісного складу, що проявляється кровоточивістю та синцями.
Підвищення агрегації відбувається при токсикозі, коли у пацієнтки відзначається велика втрата рідини внаслідок блювоти чи проносу. Збільшення концентрації крові провокує підвищену освіту тромбів. Це загрожує викиднем на ранньому терміні.
Як можна нормалізувати значення
Якщо діагностується порушення згортання кров'яної рідини, необхідно негайно вжити заходів щодо усунення патологічного стану. Підвищення агрегації може призвести до тромбозу, а зниження – до рясних та небезпечних кровотеч.
На початкових етапах розвитку гіперагрегації фахівці призначають прийом медикаментозних засобів, здатних розріджувати кров. Впоратися з поставленим завданням може звичайний аспірин.
З результатів додаткового обстеження нерідко прописують:
.jpg)
- аналгетики;
- новокаїнову блокаду;
- препарати, що сприяють розширенню судин;
- антикоагулянти, які запобігають швидкому згортанню.
Іноді щонайменше ефективними виявляються народні методи. Варто пам'ятати, що таке лікування в обов'язковому порядку узгоджується з лікарем.
Серед перевірених рецептів виділяють такі:
- Одну столову ложку буркуну залити 200 мл кип'яченої води та дати настоятися протягом 30 хвилин. Приготовлений склад вживати протягом дня кілька прийомів. Курс терапії становить один місяць.
- У рівних кількостях (по чайній ложці) імбиру та зеленого чаю заварити півтора літрами окропу. Додати щіпку кориці. Настояти протягом чверті години та приймати протягом доби.
- Щодня пити свіжий сік апельсина. Можна змішувати в рівних частках із гарбузовим.
Важливо також дотримуватись правильного харчування. У раціоні мають бути:
- цитрусові;
- імбир;
- часник;
- овочі червоного та зеленого кольору;
- морепродуктів.
При поганій згортання крові заборонено приймати препарати. які розріджують кров'яну рідину. Якщо перебіг процесу набув запущеної форми, то терапевтичні заходи здійснюються лише у стаціонарних умовах.
З медикаментозних засобів призначають:
- Емосинт;
- Амінокапронову та транексамову кислоту;
- Введення АТФ;
У раціоні обов'язково присутність гречаної каші, яєць, буряків та моркви, гранату, яловичої печінки, червоного м'яса.
Щоб підтримувати кров у нормальному стані, необхідно суворо дотримуватись питного режиму. За добу нормою вважається щонайменше півтора літрів чистої води. Їжа має бути свіжою та збалансованою.
Дотримання правил харчування – профілактика багатьох захворювань людського організму. Так само важливу роль відіграють і фізичні навантаження. Вони сприяють як зміцненню тіла, а й нормалізації всіх внутрішніх процесів.
При своєчасному діагностуванні відхилень агрегаційних показників можна запобігти безлічі захворювань та ускладнень. Стежити за рівнем агрегації тромбоцитів необхідно регулярно.
27.1. Засоби, що знижують агрегацію тромбоцитів (антиагреганти)
Тромбоцити – невеликі за розміром формові елементи крові дископодібної форми утворюються як фрагменти мегакаріоцитів кісткового мозку. Тромбоцити циркулюють у крові протягом 6-12 днів, а потім захоплюються тканинними макрофагами.
Ендотелій судин впливає на функціональну активність тромбоцитів. Ендотеліальні клітини виділяють у кровотік простациклін (простагландин I 2) та ендотеліальний релаксуючий фактор, який ідентифікують з оксидом азоту - NO. Ці речі перешкоджають агрегації тромбоцитів. Крім того, ендотеліальні клітини секретують речовини, що зменшують згортання крові та сприяють лізису тромбу. Все це забезпечує антитромбогенні властивості неушкодженого ендотелію судин.
При пошкодженні ендотелію судин, що може бути викликано різними факторами (механічна травма, інфекції, атеросклеротичні зміни судинної стінки, підвищення артеріального тиску та ін.), антитромбогенні властивості ендотелію знижуються, що створює умови для формування тромбу. Порушується синтез простацикліну та ендотеліального релаксуючого фактора і це полегшує контакт
тромбоцитів із пошкодженою поверхнею ендотелію. Тромбоцити накопичуються в місці пошкодження і взаємодіють із субендотелією судин: безпосередньо або через фактор Віллебранда (його секретують активовані тромбоцити та ендотеліальні клітини) вони зв'язуються з колагеном та іншими білками субендотелію за участю специфічних глікопротеїнів, локалізованих у мембрані. Фактор Віллебранда зв'язується з глікопротеїном Ib, а колаген – з глікопротеїном Ia тромбоцитарної мембрани (див. рис. 27-1). Вплив колагену (а також тромбіну, який у невеликих кількостях утворюється локально вже на початковому етапі тромбоутворення) на тромбоцити викликає зміну їхнього стану – активацію. Тромбоцити змінюють свою форму (з дископодібних вони стають розпластаними з безліччю відростків – псевдоподій) та покривають пошкоджену поверхню судини.
При активації тромбоцити вивільняють різні біологічно активні речовини, що у неактивованих тромбоцитах перебувають у гранулах (α-гранули, щільні гранули). Щільні гранули є сховищем речовин, що стимулюють агрегацію тромбоцитів: АДФ та серотоніну. Вивільнення цих речовин із тромбоцитарних гранул відбувається внаслідок підвищення внутрішньоклітинної концентрації Са 2+ при дії на тромбоцити колагену, тромбіну та інших індукторів агрегації, у тому числі й самого АДФ. АДФ, що вивільняється в кровотік, стимулює специфічні (пуринергічні) рецептори, локалізовані в мембрані тромбоцитів. Через рецептори, пов'язані з G-білками (Р2Y12-пуринергічні рецептори), АДФ викликає пригнічення аденілатциклази та зниження рівня цАМФ, що призводить до підвищення рівня Са2 у цитоплазмі тромбоцитів (рис. 27-2).
Крім того, при активації тромбоцитів підвищується активність фосфоліпази А 2 тромбоцитарних мембран - ферменту, що бере участь в утворенні арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідів. У тромбоцитах з арахідонової кислоти під впливом циклооксигенази спочатку синтезуються циклічні ендопероксиди (простагландини G 2 /H 2), а з них за участю тромбоксансин-
Тетази утворюється тромбоксан А 2 - активний стимулятор агрегації тромбоцитів та вазоконстриктор. Після вивільнення в кровотік тромбоксан А2 стимулює тромбоксанові рецептори тромбоцитарних мембран. В результаті через пов'язані з цими рецепторами Сq-білки активується фосфоліпаза C і збільшується утворення
Мал. 27-1.Адгезія та агрегація тромбоцитів при поваленні судинної стінки: ЕК – ендотеліальна клітина; ФВ – фактор фон Віллебранда; ТхА 2 - тромбоксан А 2; ПГІ 2 – простациклін; NO – ендотеліальний релаксуючий фактор; GP – глікопротеїни; GP llb/llla - глікопротеїни llb/llla (З: Katzung B.G. Bazic and Clinical Pharmacology - NY, 2001, з ізм.)
інозитол-1,4,5-трифосфату, що сприяє вивільненню Са 2+ з внутрішньоклітинного депо тромбоцитів (роль кальцієвого депо в тромбоцитах виконує система щільних трубочок). Це призводить до збільшення цитоплазматичної концентрації Са2+ (рис. 27-2). Тромбоксан А 2 викликає підвищення концентрації Са 2+ та у гладком'язових клітинах судин, що призводить до вазоконстрикції.
Мал. 27-2. Мехінізми дії антиагрегантів (ацетилсаліцилової кислоти, тиклопідину та епопростенолу): ЕК – ендотеліальна клітина; ФО - фосфоліпіди клітинних мемебран; АК - архідонова кислота; ФЛА 2 - фосфоліпаза А 2; ЦОГ – циклооксигеназа; ТС – тромбоксансинтетаза; ПС – простациклінсинтетаза; ПГG 2 /H 2 - циклічні ендопероксиди; ТхА 2 - тромбоксан А 2; ПГІ 2 – простациклін; АЦ – аденілатциклаза; ФЛС – фосфоліпаза С; IP 3 - інозитол-1, 4, 5-трифосфат
Таким чином, АДФ та тромбоксан А 2 підвищують рівень Са 2+ у цитоплазмі тромбоцитів. Цитоплазматичний Са 2+ викликає зміну конформації глікопротеїнів IIb/IIIa в мембрані тромбоцитів, внаслідок чого вони набувають здатності зв'язувати фібриноген. Одна молекула фібриногену має дві ділянки зв'язування для глікопротеїнів IIb/IIIa і таким чином може поєднати між собою два тромбоцити (рис. 27-3). Поєднання багатьох тромбоцитів фібриногеновими містками призводить до утворення тромбоцитарних агрегатів.
Протилежним чином агрегацію тромбоцитів впливає простациклін (простагландин I 2). Як і тромбоксан, простациклін
утворюється із циклічних ендопероксидів, але під дією іншого ферменту - простациклінсинтетази. Простациклін синтезується ендотеліальними клітинами і вивільняється в кровотік, де стимулює простациклінові рецептори в мембрані тромбоцитів і пов'язану з ними через G s-білок аденілатциклазу. В результаті в тромбоцитах підвищується рівень цАМФ та знижується концентрація цитоплазматичного Са 2+ (див. рис. 27-2). Це перешкоджає зміні конформації глікопротеїнів IIb/IIIa, і вони втрачають здатність зв'язувати фібриноген. Таким чином, простациклін попереджає агрегацію тромбоцитів. Під дією простацикліну знижується концентрація Са 2+ у клітинах гладком'язових судин, що призводить до розширення судин.
Можна виділити таку послідовність основних подій, що призводять до агрегації тромбоцитів (див. схему 27-1).
Основна спрямованість дії антиагрегантів, які нині застосовуються у клінічній практиці, пов'язана з усуненням дії тромбоксану А 2 та АДФ, а також із блокадою глікопротеїнів IIb/IIIa мембран тромбоцитів. Використовують також речовини іншого механізму дії, які підвищують концентрацію цАМФ у тромбоцитах і, отже, знижують концентрацію Са 2+ .
Виділяють такі групи засобів, що зменшують агрегацію тромбоцитів.
2 . - інгібітори циклооксигенази:
ацетилсаліцилова кислота.
Схема 27.1. Механізм агрегації тробоцитів
Інгібітори циклооксигенази та тромбоксансинтетази: індобуфен.
Засоби, що стимулюють простациклінові рецептори:
епопростенол**.
Засоби, що перешкоджають дії АДФ на тромбоцити:
тиклопідін; клопідогрел.
Засоби, що інгібують фосфодіестеразу тромбоцитів:
дипіридамол
Засоби, які блокують глікопротеїни IIb/IIIa мембран тромбоцитів.
Моноклональні антитіла: абциксимаб.
Синтетичні блокатори глікопротеїнів IIb/IIIa: ептифібатид; тирофібан.
Засоби, що інгібують синтез тромбоксану A 2
Ацетилсаліцилова кислота (аспірин*) - відомий протизапальний, аналгетичний та жарознижувальний засіб. В даний час широко застосовується як антиагрегант. Антиагрегантну дію ацетилсаліцилової кислоти пов'язують із її інгібуючим впливом на синтез тромбоксану A 2 у тромбоцитах.
Ацетилсаліцилова кислота незворотно інгібує циклооксигеназу (викликає незворотне ацетилювання ферменту) і таким чином порушує утворення з арахідонової кислоти циклічних ендопероксидів, попередників тромбоксану A 2 та простагландинів. Тому під дією ацетилсаліцилової кислоти зменшується не тільки синтез тромбоксану A 2 у тромбоцитах, а й синтез простацикліну в ендотеліальних клітинах судин (див. рис. 27-2). Однак шляхом підбору відповідних доз і режиму застосування можна досягти переважної дії ацетилсаліцилової кислоти на синтез тромбоксану A 2 . Це пов'язано із суттєвими відмінностями між тромбоцитами та ендотеліальними клітинами.
Тромбоцити – без'ядерні клітини – не мають системи ресинтезу білка і, отже, не здатні синтезувати циклооксигеназу. Тому при необоротному інгібуванні цього ферменту порушення синтезу тромбоксану A 2 зберігається протягом усього життя тромбоциту, тобто. протягом 7-10 днів. Внаслідок утворення нових тромбоцитів антиагрегантна дія ацетилсаліцилової кислоти триває менший період часу, і тому для досягнення стабільного ефекту препарату (тобто стабільного зниження рівня тромбоксану) його рекомендують призначати 1 раз на добу.
У клітинах ендотелію судин відбувається ресинтез циклоксигенази, і активність цього ферменту відновлюється через кілька годин після прийому ацетилсаліцилової кислоти. Тому при призначенні препарату 1 раз на добу суттєвого зниження синтезу простацикліну не відбувається.
Крім того, ацетилсаліцилова кислота приблизно на 30% піддається пресистемному метаболізму в печінці, тому її концентрація в системному кровотоку нижча, ніж у портальній крові. В результаті на тромбоцити, що циркулюють у портальному кровотоку, ацетилсаліцилова кислота діє у більш високих концентраціях, ніж на ендотеліальні клітини системних судин. Тому для придушення синтезу тромбоксану A 2 у тромбоцитах необхідні менші дози ацетилсаліцилової кислоти, ніж для придушення синтезу простацикліну в клітинах ендотелію.
З цих причин при збільшенні дози та кратності призначення ацетилсаліцилової кислоти її пригнічує на синтез простацикліну стає більш вираженим, що може призвести до зменшення антиагрегантного ефекту. У зв'язку із зазначеними особливостями ацетилсаліцилову кислоту як антиагрегант рекомендують призначати у невеликих дозах (в середньому 100 мг) 1 раз на добу.
Як антиагрегант ацетилсаліцилову кислоту використовують при нестабільній стенокардії, для профілактики інфаркту міокарда, ішемічного інсульту та тромбозів периферичних судин, для запобігання утворенню тромбів при аортокоронарному шунтуванні та коронарній ангіопластикі. Ацетилсаліцилову кислоту призначають внутрішньо у дозах 75-160 мг (за окремими показаннями – в інтервалі доз від 50 до 325 мг) 1 раз на добу протягом тривалого часу. В даний час у розпорядженні лікарів є препарати ацетилсаліцилової кислоти, призначені для профілактики тромбозів, які містять 50-325 мг діючої речовини, у тому числі таблетки, вкриті кишковорозчинною оболонкою - Ацекардол * , Аспікор * , Кардіопірін * , Аспірин * , Тромбо АСС * та ін. Антиагрегантна дія ацетилсаліцилової кислоти настає швидко (протягом 20-30 хв). Лікарські форми з кишково-розчинною оболонкою починають діяти повільніше, проте при тривалому застосуванні їхня ефективність практично не відрізняється від ефективності звичайних таблеток. Для досягнення швидшого ефекту таблетки ацетилсаліцилової кислоти слід розжувати.
Основні побічні ефекти ацетилсаліцилової кислоти пов'язані з пригніченням циклооксигенази. При цьому порушується утворення простагландинів Е2 і I2, які мають антисекреторну та гастропротекторну дію (знижують секрецію хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами шлунка, підвищують секрецію слизу та бікарбонатів). В результаті навіть при нетривалому застосуванні ацетилсаліцилова кислота може спричинити пошкодження епітелію шлунка та дванадцятипалої кишки (ульцерогенний ефект). Вплив на слизову оболонку шлунка менш виражено при використанні лікарських форм з кишковорозчинною оболонкою. При застосуванні ацетилсаліцилової кислоти можливі шлунково-кишкові кровотечі та інші геморагічні ускладнення. Ризик таких ускладнень нижче при призначенні ацетилсаліцилової кислоти в дозі 100 мг на добу та менше. Виборче інгібування ЦОГ призводить до активації ліпоксигеназного шляху перетворення арахідонової кислоти та утворення лейкотрієнів, що мають бронхоконстрикторні властивості. У хворих на бронхіальну астму ацетилсаліцилова кислота може провокувати початок нападу («аспіринова астма»). Можливі алергічні реакції.
Для зменшення ульцерогенної дії ацетилсаліцилової кислоти запропоновано комбінований препарат Кардіомагніл*, що містить гідроксид магнію. Гідроксид магнію нейтралізує хлористоводневу кислоту шлунка (антацидну дію), знижуючи її шкідливий вплив на слизову оболонку. Препарат застосовують за тими ж показаннями, що і ацетилсаліцилову кислоту, у тому числі для вторинної профілактики ішемічного інсульту.
Індобуфен (ібустрин *) зменшує синтез тромбоксану A 2 одночасно інгібуючи циклооксигеназу і тромбоксансинтетазу. На відміну від ацетилсаліцилової кислоти, індобуфен викликає оборотне інгібування циклооксигенази. При прийомі препарату відбувається відносне збільшення кількості простацикліну (збільшується співвідношення простациклін/тромбоксан A 2 ). Індобуфен пригнічує адгезію та агрегацію тромбоцитів. Показання до застосування та побічні ефекти такі ж, як у ацетилсаліцилової кислоти.
Засоби, що стимулюють простациклінові рецептори
Ще один шлях зменшення агрегації тромбоцитів – стимуляція простациклінових рецепторів. З цією метою використовують
препарат простацикліну е п о п о с т е н о л * . Дія простацикліну протилежна дії тромбоксану A 2 як на тромбоцити, а й у тонус судин. Він викликає вазодилатацію та зниження АТ. Цей ефект простацикліну використовують при легеневій гіпертензії. Так як простациклін швидко руйнується в крові (t 1/2 близько 2 хв) і тому діє нетривало, препарат вводять інфузійно. Через коротку дію епопростенол * не знайшов широкого застосування як антиагреганту. Можлива сфера використання антиагрегантної дії епопростенолу – профілактика агрегації тромбоцитів при екстракорпоральному кровообігу.
Засоби, що перешкоджають дії АДФ на тромбоцити
Тиклопідін (тиклід*) - похідне тієнопіридину, що інгібує агрегацію тромбоцитів, що викликається АДФ. Тиклопідін є проліками, його антиагрегантний ефект пов'язаний з утворенням активного метаболіту за участю мікросомальних ферментів печінки. Метаболіт тиклопідину містить тіолові групи, за допомогою яких він незворотно зв'язується з Р2Y12-пуринергічними рецепторами в мембрані тромбоцитів. Це призводить до усунення стимулюючої дії АДФ на тромбоцити та зниження концентрації цитоплазматичного Са 2+ . В результаті зменшується експресія глікопротеїнів IIb/IIIa у мембрані тромбоцитів та їх зв'язування з фібриногеном (див. рис. 27-2). Через незворотний характер дії тиклопідин має тривалий антиагрегантний ефект.
Максимальний ефект при постійному прийомі тиклопідину досягається через 7-11 днів (час, необхідний для утворення та розвитку дії активного метаболіту) і після відміни препарату зберігається протягом усього періоду життя тромбоцитів (7-10 днів).
Тиклопідін призначають для вторинної профілактики ішемічного інсульту, для запобігання тромбозу при облітеруючих захворюваннях нижніх кінцівок, при аортокоронарному шунтуванні та стентуванні коронарних артерій. Препарат ефективний при вживанні, призначають 2 рази на добу під час їди.
Застосування тиклопідину обмежено у зв'язку з його побічними ефектами. Можливі зниження апетиту, нудота, блювання, діарея (20%), біль у животі, шкірні висипання (11-14%). Позначено
підвищення у плазмі крові рівня атерогенних ліпопротеїнів. Кровоточивість - загальне ускладнення при використанні антиагрегантів. Небезпечним ускладненням є нейтропенія, яка трапляється протягом перших трьох місяців лікування у 1-2,4% хворих. Можливі тромбоцитопенія, агранулоцитоз, дуже рідко – апластична анемія. У зв'язку з цим протягом перших місяців лікування потрібний систематичний контроль картини крові.
Клопідогрел (плавікс*, зілт*) подібний до тиклопідину за хімічною структурою, основними ефектами та механізмом дії. Як і тиклопідин, є проліками і піддається перетворенню в печінці з утворенням активного метаболіту. Значне пригнічення агрегації тромбоцитів відмічено з другого дня лікування, максимальний ефект досягається через 4-7 днів. Після відміни препарату його дія зберігається протягом 7-10 днів. Клопідогрел перевершує тиклопідин за активністю - у добовій дозі 75 мг він викликає таке ж зниження агрегації тромбоцитів та подовження часу кровотечі, як і тиклопідин у добовій дозі 500 мг.
Застосовують клопідогрел за тими ж показаннями, що і ацетилсаліцилову кислоту, при її непереносимості. Приймають внутрішньо 1 раз на день незалежно від їди. Клопідогрел можна поєднувати з ацетилсаліциловою кислотою, оскільки препарати інгібують різні механізми агрегації тромбоцитів і тому посилюють дію один одного (проте при такому поєднанні вище небезпека геморагічних ускладнень).
Порівняно з тиклопідином побічні ефекти клопідогрелу менш виражені (діарея – 4,5%, висип – 6%). Застосування клопідогрелу пов'язане з меншим ризиком виникнення такого серйозного ускладнення, як нейтропенія (0,1%), рідше виникає тромбоцитопенія. Як рідкісне ускладнення, як і при прийомі тиклопідину, можливий розвиток тромботичної тромбоцитопенічної пурпури.
Засоби, що інгібують фосфодіестеразу тромбоцитів
Дипіридамол (курантил, персантин) спочатку був запропонований як коронаророзширювальний засіб. Пізніше було виявлено його здатність пригнічувати агрегацію тромбоцитів. В даний час дипіридамол застосовують в основному як антиагрегант для профілактики тромбозів. Антиагрегантну дію дипіридамолу пов'язують із підвищенням рівня цАМФ у тромбоцитах, внаслідок чого у них знижується концентрація цитоплазматичного Ca 2+ . Відбувається це з кількох причин. По-перше, дипіридамол пригнічує фосфодіестеразу, яка інактивує цАМФ. Крім того, дипіридамол пригнічує захоплення аденозину ендотеліальними клітинами та еритроцитами та його метаболізм (інгібує аденозиндезаміназу), тим самим підвищуючи рівень аденозину в крові (рис. 27-4). Аденозин стимулює А 2 -рецептори тромбоцитів та підвищує активність пов'язаної з цими рецепторами аденілатциклази, в результаті в тромбоцитах збільшується утворення цАМФ та знижується рівень цитоплазматичного Ca 2+ . Дипіридамол також підвищує рівень цАМФ у клітинах гладком'язових судин, викликаючи вазорелаксацію.
Застосовують дипіридамол для профілактики ішемічного інсульту, а також при захворюваннях периферичних артерій (в основному в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, оскільки сам дипіридамол має слабку антиагрегантну дію). Призначають внутрішньо 3-4 рази на день за 1 годину до їди. У поєднанні з пероральними антикоагулянтами дипіридамол призначають для попередження утворення тромбів при мітральному ваді серця.
При застосуванні дипіридамолу можливі головний біль, запаморочення, гіпотензія, диспептичні явища,
шкірні висипки. Небезпека кровотеч менша, ніж при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти. Дипіридамол протипоказаний при стенокардії напруги (можливий «синдром обкрадання»).
Мал. 27-4. Механізм антиагрегатної дії дипіридамолу: ЕК – ендотеліальна клітина; А2-Р - аденозиновий А2-рецептор; ФДЕ-фосфодіестераза цАМФ; АЦ – аденілатциклаза; GP IIb/IIIa - глікопротеїни IIb/IIIa
Пентоксифілін (агапурин*, трентал*), як і дипіридамол, інгібує фосфодіестеразу та підвищує рівень цАМФ. В результаті в тромбоцитах знижується рівень цитоплазматичного Ca 2+, що призводить до зменшення їхньої агрегації. Пентоксифілін має й інші властивості: підвищує деформованість еритроцитів, знижує в'язкість крові, виявляє судинорозширювальну дію, покращуючи мікроциркуляцію.
Пентоксифілін застосовують при порушеннях мозкового кровообігу, розладах периферичного кровообігу різного генезу, судинної патології очей (див. розділ «Засоби, що застосовуються при порушенні мозкового кровообігу»). Можливі побічні ефекти: диспептичні явища, запаморочення, почервоніння обличчя, зниження АТ, тахікардія, алергічні реакції, кровотечі. Як і дипіридамол, може провокувати напади при стенокардії напруги.
Засоби, що блокують глікопротеїни IIb/IIIa мембран тромбоцитів
Ця група антиагрегантів, які безпосередньо взаємодіють з глікопротеїнами IIb/IIIa мембран тромбоцитів та порушують їх зв'язування з фібриногеном, з'явилася відносно недавно.
Абциксимаб (реопро*) - перший препарат із цієї групи є «химерними» мишачими/людськими моноклональними антитілами (Fab-фрагмент мишачих антитіл до глікопротеїнів IIb/IIIa, поєднаний з Fc-фрагментом Ig людини). Абциксимаб неконкурентно пригнічує зв'язування фібриногену з глікопротеїнами IIb/IIIa на мембрані тромбоцитів, порушуючи їх агрегацію (див. рис. 27-3). Агрегація тромбоцитів нормалізується через 48 годин після одноразового введення. Препарат вводять внутрішньовенно (у вигляді інфузії) для профілактики тромбозу при ангіопластику коронарних артерій. При застосуванні абциксимабу можливі кровотечі, зокрема внутрішні (шлунково-кишкові, внутрішньочерепні, кровотечі з сечостатевих шляхів), нудота, блювання, гіпотензія, брадикардія, алергічні реакції аж до анафілактичного шоку, тромбоцитопенія.
Пошуки менш алергогенних препаратів з таким самим механізмом дії призвели до створення синтетичних блокаторів глікопротеїнів IIb/IIIa. На основі барборину (пептид, виділений з отрути карликової гримучої змії) був отриманий препарат е п т і ф і ба т і д (інтегрилін *) - циклічний гектапептид, що імітує амінокислотну послідовність ланцюга фібриногену, яка безпосередньо зв'язується з глікопротеїнами IIb/III. Ептифібатід конкурентно витісняє фібриноген із зв'язку з рецепторами, викликаючи оборотне порушення агрегації тромбоцитів. Препарат вводять внутрішньовенно як інфузії; Антиагрегантний ефект настає протягом 5 хв і зникає через 6-12 годин після припинення введення. Препарат рекомендований для запобігання тромбоутворенню при черезшкірній коронарній ангіопластиці, при нестабільній стенокардії, для профілактики інфаркту міокарда. Небезпечне ускладнення при застосуванні ептифібатиду – кровотеча; можлива тромбоцитопенія.
Тирофібан (аграстат*) – непептидний блокатор глікопротеїнів IIb/IIIa, аналог тирозину. Як і ептифібатид, тирофібан блокує глікопротеїнові IIb/IIIa рецептори конкурентно. Вводять препарат внутрішньовенно (інфузійно). Швидкість настання ефекту, тривалість дії та показання до застосування такі ж, як у ептифібатиду. Побічні ефекти – кровотечі, тромбоцитопенія.
Щоб розширити можливості застосування препаратів цієї групи, були створені блокатори глікопротеїнів IIb/IIIa, ефективні при введенні внутрішньо - ксемилофібан*, сибрафібан* та ін. Проте випробування цих препаратів виявили їх недостатню ефективність та побічний ефект у вигляді вираженої тромбоцитопенії.
Антиагреганти(грец. anti- проти + лат. aggregans, aggregantis приєднує) - лікарські засоби, що пригнічують агрегацію тромбоцитів. У зв'язку з відсутністю препаратів, що вибірково блокують агрегацію тромбоцитів, як А. у медичній практиці використовують лікарські засоби, у яких антиагрегаційний ефект є супутнім. До них належать ненаркотичний аналгетик кислота ацетилсаліцилова (див. Аналгезуючий засіб ), протиподагричний препарат антуран (див. Протипідагричні засоби ), деякі судинорозширювальні та спазмолітичні засоби (наприклад, дипіридамол, пентоксифілін, ксантинолу нікотинат). а також кровозамінник реополіглюкін.
Механізми дії А. можуть бути зумовлені здатністю препаратів порушувати метаболізм арахідонової кислоти, підвищувати внутрішньоклітинний рівень циклічного АМФ (цАМФ), змінювати стан цитоплазматичної мембрани тромбоцитів та ін.
Кислота ацетилсаліцилова незворотно пригнічує простагландин-Н-синтетазу (циклооксигеназу) шляхом ацетилювання активних центрів даного ферменту. В результаті цього блокується утворення з арахідонової кислоти простагландину Н 2 і тромбоксану А 2 які є ендогенними індукторами агрегації тромбоцитів. Пригнічення агрегації тромбоцитів розвивається через 1-3 годпісля прийому цього препарату внутрішньо і продовжується протягом декількох днів. Останнє пов'язано з тим, що відновлення циклооксигеназної активності після незворотного інгібування даного ферменту кислотою ацетилсаліцилової можливе тільки за рахунок утворення нового ферменту, а тромбоцити не мають здатності синтезувати білки, і в т.ч. ферменти, т.к. є без'ядерними клітинами. Т.ч., після одноразового прийому ацетилсаліцилової кислоти тривалість її антиагрегаційного ефекту відповідає середній тривалості життя тромбоциту (8-11 днів). У зв'язку з цим як А. ацетилсаліцилову кислоту призначають по 0,05-0,1 г 1 раз на день або по 1-1,5 г 2-3 рази на тиждень; застосування у вищих дозах чи з більшою частотою недоцільно, т.к. при цьому ацетилсаліцилова кислота тривало інгібує циклооксигеназу в судинній стінці і тим самим порушує утворення з арахідонової кислоти простацикліну, що є ендогенним антагоністом тромбоксану А 2 за впливом на агрегацію тромбоцитів і тонус судин. Відновлення циклооксигеназної активності судинної стінки у людини після одноразового прийому ацетилсаліцилової кислоти в дозі 0,5 гвідбувається протягом 6 годза рахунок утворення циклооксигенази в ендотелії та клітинах інтими судин. Агрегаційна здатність крові після відміни кислоти ацетилсаліцилової відновлюється повільно (протягом кількох днів) і відбувається за рахунок зміни популяції тромбоцитів із блокованою циклооксигеназою на новостворені тромбоцити з непорушеною циклооксигеназною активністю.
За механізмом на агрегацію тромбоцитів антуран дещо відрізняється від кислоти ацетилсаліцилової.
Здатністю оборотно блокувати циклооксигеназу мають утворюються в організмі сульфідні метаболіти антурану. Однак це, мабуть, не є основною причиною його антиагрегаційного ефекту, т.к. при одноразовому прийомі антуран є оборотним, а при тривалому застосуванні незворотно пригнічує агрегацію тромбоцитів. Останнє зумовлено тим, що при тривалому використанні антуран викликає незворотні зміни цитоплазматичної мембрани тромбоцитів. Внаслідок адгезія тромбоцитів до ендотелію судин послаблюється, порушуються процеси виділення з цих клітин ряду речовин (АДФ, серотоніну, тромбоксану), що індукують агрегацію тромбоцитів. Антиагрегаційний ефект антурану розвивається поступово і досягає максимуму за кілька місяців його постійного застосування. При відміні препарату після його тривалого (протягом 3 місяців) прийому пригнічення агрегації тромбоцитів зберігається 1-2 тижні. Як А. антуран призначають у добовій дозі 0,6-0,8 г(зазвичай у 2-4 прийоми).Дипіридамол (синонім: курантил, персантин), ксантинолу нікотинат (синонім: компламін, ксавін, теонікол) та пентоксифілін (синонім трентал) пригнічують агрегацію тромбоцитів шляхом підвищення вмісту в них цАМФ, т.к. ці препарати гальмують активність цАМФ-фосфодіестерази - ферменту, що метаболізує цАМФ. Як А. дипіридамол призначають внутрішньо (за 1 годдо їди) зазвичай по 0,1 г 4 десь у день; пентоксифілін - на початку лікування по 0,
2-0,4 г 3 рази на день, потім у підтримуючій дозі (0,1 г 3 рази на день). При необхідності досягнення швидкого антиагрегаційного ефекту дипіридамол вводять внутрішньовенно 0,01-0,02 м.Іноді вдаються до краплинного внутрішньовенного введення 0,1 гпентоксифіліну в 250-500 мл 5% розчину глюкози або ізотонічного розчину хлориду натрію (зі швидкістю 30-60 крапель в 1 хв). Пентоксифілін можна також застосовувати внутрішньоартеріально у дозах 0,1-0,3 г(зі швидкістю 0,01 гв 1 хв). Ксантинолу нікотинат в екстрених випадках вводять внутрішньовенно 0,3-0,6 гна добу. Для підтримуючої терапії його призначають внутрішньо, рідше внутрішньом'язово. На відміну від інгібіторів циклооксигенази, зазначені А., що підвищують вміст цАМФ, не тільки не пригнічують, але навіть дещо стимулюють антиагрегаційну активність судинної стінки. Однак їх ефект щодо агрегації тромбоцитів не стабільний, у зв'язку з чим А. цієї групи застосовують зазвичай у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою.Вираженими антиагрегаційними властивостями має простациклін. Він підвищує рівень цАМФ у тромбоцитах за рахунок активації аденілатциклази, що стимулює утворення цАМФ. Однак дія простацикліну дуже нетривала (кілька хвилин), у зв'язку з чим він не отримав широкого практичного застосування. Ведуться пошуки нових активних А. серед аналогів простацикліну, що відрізняються від нього більшою тривалістю дії.
Іноді для досягнення швидкого антиагрегаційного ефекту використовують кровозамінник реополіглюкін, який є препаратом низькомолекулярного декстрану. Механізм його дії мало вивчений і, мабуть, багато в чому зумовлений гемодилюцією.
Показаннями для застосування А. є передтромботичні стани, тромбози, порушення мікроциркуляції різної локалізації. Зокрема, А. показані при інфаркті міокарда, ішемічному.
Артикул 00206
Термін готовності аналізів в експрес-режимі (Cito)
| Час здачі | Готовність | |
|---|---|---|
| Будні | Вихідні | |
| Клініка при Лабораторії ЦІР на Дубрівці | ||
| 08:00-17:00 | 09:00-17:00 | 2-4 години |
| Мар'їно, Новокузнецька, Войківська | ||
| 08:00-12:00 | 09:00-12:00 | 4-6 годин |
| Бутове | ||
| 08:00-12:00 | 09:00-12:00 | до 17:00 |
| Подільськ | ||
| 08:00-09:00 | 09:00-10:00 | до 15:00 |
| 09:00-11:00 | 10:00-11:00 | до 17:00 |
Значення аналізів
Для оцінки функції тромбоцитів у лабораторіях ЦІР проводиться аналіз на індуковану агрегацію тромбоцитів. Це аналіз високої якості, що виконується на автоматичному агрегометрі. Оскільки цей аналіз різко змінюється прийому препаратів, які впливають згортання крові (антиагреганти, наприклад, аспірин, тромбо-ас, антикоагулянти, наприклад, гепарин), бажано здавати його на початок прийому цих ліків. За кожною агрегатограмою лікар-лаборант видає висновок.
Аналіз на агрегацію тромбоцитів рекомендується у таких випадках: 
невиношуванні вагітності, невдалих спробах ЕКЗ, важких ускладненнях вагітності в анамнезі, безплідності неясного генезу, а також при підвищеній кровоточивості: легке утворення синців, менорагії, носові кровотечі. У кривій агрегації оцінюються амплітуда агрегації, форма кривої, наявність однієї чи двох хвиль, і навіть наявність дезагрегації.
На наведеному зразку позначено: 1 - обнулення приладу, 2 - до додавання індуктора, 3 - пік, пов'язаний з розведенням проби індуктором, 4 - початок відліку, перша хвиля, 5 - друга хвиля, 6 - дезагрегація.
Важлива інформація: поєднання прийому харчових продуктів, фітопрепаратів та харчових добавок, що містять компоненти цього списку, з прийомом антиагрегантів (тромбоАСС) і антикоагулянтів (гепарин) є небезпечною за ризиком кровотечі комбінацією (категорія D за класифікацією FDA). Ризик кровотечі здебільшого перевищує потенційну користь.
У лабораторіях ЦІР виконується агрегація тромбоцитів з наступними індукторами:
- Агрегація з АДФ
- Агрегація з арахідоновою кислотою
- Агрегація з адреналіном (епінефрином)
- Агрегація із ристоцетином.
Три перші індуктори дозволяють оцінити функцію тромбоцитів різних сторін, вони доповнюють одне одного. Агрегація з ристоцетином дозволяє запідозрити небезпечний кровотеч стан - хвороба Віллебранда (дефіцит фактора фон Віллебранда). При плануванні вагітності цей аналіз важливий для виключення ризику кровотечі під час пологів.
Агрегація з АДФ (синя лінія) та арахідоновою кислотою.Агрегаційна відповідь різко знижена. Дезагрегація практично відсутня.
Агрегація з АДФ.
Агрегаційна відповідь знижена. Дезагрегація практично відсутня.
Також при цьому може знижуватись агрегація тромбоцитів з АДФ та адреналіном.
Агрегація з АДФ, відповідь знижена. Часткова дезагрегація.
Агрегація з ристоцетином, агрегаційна відповідь різко знижена.
Аналіз здається в Мар'їно у будні та в суботу з 9.00 до 11.00, на Третьяковській та Войківській у будні з 8.00 до 10.00.
Які ліки впливають на агрегацію тромбоцитів
| Патогенетичний механізм | Шлях реалізації впливу | Препарати |
|---|---|---|
| Інгібітори утворення тромбоксану А2 | ||
| Інгібітори фосфоліпаз | Перешкоджають утворенню арахідонової кислоти, інгібують колаген-, АДФ- та адреналін-агрегацію | Хінакарпін, великі дози кортикостероїдів |
| Інгібітори ЦОГ | Ацителюють мембрани тромбоцитів та ЦОГ, блокують утворення простацикліну в ендотелії, інгібуючи агрегацію та реакції вивільнення. На тлі ліків, які блокують ЦОГ, різко знижена на арахідонову кислоту. | ПВП (аспірин, індометацин, бутадіон, ібупрофен, сульпіразон), індоцид, фенопрофен |
| Інгібітори тромбоксан-синтетази | Блокують синтез тромбоксану А2, не впливаючи на синтез простацикліну. | Простациклін та його синтетичні аналоги, імідазол та його деривати (чутливість індивідуальна) |
| Конкурентні антагоністи тромбоксану А2 | Блокують рецептори тромбоксану та пригнічують агрегацію. Інгібують агрегацію під впливом арахідонової кислоти | 1,3-азопростаноїкоєва кислота та її похідні |
| Препарати, що підвищують рівень цАМФ у тромбоцитах. | ||
| Стимулятори аденілатциклази | Блокують синтез тромбоксану A2, не впливаючи на синтез простацикліну. Інгібують агрегацію під впливом арахідонової кислоти. | Простациклін, ПГЕ, дитерпен фосколін |
| Інгібітори фосфодіестерази | Запобігають деградації цАМФ. Інгібують адгезію тромбоцитів до субендотелію, другу хвилю агрегації, порушують реакцію вивільнення | Дипіридамол, папаверин, еуфілін, інтенсаїн |
| Стимулятори синтезу простацикліну |
Посилює синтез простацикліну, його вивільнення з ендотелію, послаблює його деградацію. | Анаболічні стероїди, нікотинова кислота, вазопресин |
| Препарати, що порушують транспорт кальцію | ||
| Пригнічують другу хвилю агрегації | Ізоптін, ніфедипін | |
| Порушують адгезивноагрегаційну функціютромбоцитів | Фуросемід у великих концентраціях | |
|
| Порушують початкову та другу хвилю АДФ-колаген-і адреналін-агрегації тромбоцитів | Нітрофурантоїн, аміназин, іміпрамін, амітриптилін, антигістамінні, а- та β-адреноблокатори, високі (понад 20 млн ОД/добу) дози пеніциліну, карбеніцилін |
| Препарати різних груп | ||
| Антикоагулянти | У високих концентраціях знижують агрегацію | Пелентан, варфарин |
| Деккрани | Знижують агрегацію тромбоцитів | Реополіглюкін |
| Засоби для наркозу | Знижують АДФ-агрегацію | Закис азоту, циклопропан, фенобарбітал |
| Алкоголь | Знижує колаген- та АДФ-агрегацію |
|
| Антиагреганти | Знижують всі види агрегації, значнопосилюють ефект простацикліну, порушують зв'язок між тромбоцитами та фібриногеном. | Тиклід |
- що таке агрегація тромбоцитів
- що таке гранули тромбоцитів і що в них міститься
- які є активатори тромбоцитів у живому організмі та що використовує лабораторія
- вимоги до проведення дослідження
- фактори, що впливають на агрегацію тромбоцитів
- інтерпретація агрегатограм
Препарати, що відновлюють судинно-
тромбоцитарний гемостаз
1. Концентрат тромбоцитів (КТ).
Трансфузії КТ нерідко використовуються в клінічній практиці як ефективний метод лікування та профілактики при геморагічних ускладненнях, зумовлених зниженням числа тромбоцитів у периферичній крові (тромбоцитопенії) або їх дисфункцією (тромбоцитопатія).
При визначенні показань до переливання тромбоцитарних концентратів В.А.Аграненко рекомендує враховувати в динаміці абсолютну кількість тромбоцитів, наявність геморагії та імунологічний статус пацієнта. При імунних тромбоцитопеніях трансфузії КТ, як правило, не показані.
Доза трансфузії КТ.
Підставою для розрахунку лікувальної дози тромбоцитів, що переливаються, є необхідність отримання певного посттрансфузійного їх приросту, достатнього для усунення геморагічного синдрому. Вважають, що збільшення кількості тромбоцитів на 50-70-109/л супроводжується тривалим гемостазом.
Через 1 годину після трансфузії КТ відзначається збільшення числа тромбоцитів на 6-10-109/л. У повсякденній практиці рекомендують використовувати просте правило переливання 1 КТ на 10 кг маси тіла.
Оцінка ефективності трансфузій КТ.
Основними критеріями оцінки лікувальної ефективності трансфузій тромбоцитів є клінічні ознаки припинення або зменшення кровоточивості, збільшення кількості циркулюючих тромбоцитів через 1 годину та через 18-24 години після переливання. Однак лікувальний ефект при переливанні тромбоцитів спостерігається не завжди, так як на виживання перелитих тромбоцитів впливають багато факторів (підвищене споживання тромбоцитів внаслідок циркуляції в крові надмірних кількостей індукторів агрегації та при синтезі антитіл до тромбоцитів, надмірному.
2. Етамзилат натрію (дицинон).
Препарат пригнічує ефекти простацикліну, у зв'язку з чим посилюється агрегація тромбоцитів. Стимулює ферментні реакції тромбоцитів, їх новоутворення з мегакаріоцитів та вихід із депо, посилює "реакцію звільнення тромбоцитів". Помірно прискорює утворення тканинного тромбопластину. В даний час діцинон - один із найефективніших агрегантів. Крім того, цей препарат має виражену ендотеліотропну дію: перешкоджає десквамації ендотелію, підвищує "міцність" ендотеліальної цементуючої субстанції, знижує крихкість і проникність судин.
Препарат вводиться внутрішньовенно повільно, внутрішньом'язово чи ентерально. При внутрішньовенному введенні гемостатичний ефект починається через 5-15 хв, а при внутрішньом'язовому – через 30-40 хв. Терапевтичний ефект – протягом 4-6 годин. Призначають препарат 3-4 рази на день.
3. Препарати кальцію (кальцію хлорид, кальцію глюконат).
Кальцій бере участь в агрегації та адгезії тромбоцитів, активує тромбін та фібрин і таким чином стимулює утворення тромбоцитарних та фібринових тромбів.
Показання до застосування – переливання великих кількостей цитратної крові та тромбоцитопенії.
Препарати, що стабілізують судинну проникність (вазопротектори)
1. Добезилат-кальцій (доксіум). Препарат нормалізує мікроциркуляцію в стінці судини як антагоніст брадикініну, і як стабілізатор цементуючої субстанції субендотеліального шару. Перешкоджає контрактильності та десквамації ендотелію артерій, знижує активність кінінів. Препарат застосовують внутрішньо.
2. Продектин (пармідін). Є ендотеліальним засобом, запобігає скороченню та десквамації ендотелію артерій, знижує активність кінінів. Препарат застосовують внутрішньо.
3. Адроксон. Препарат є метаболітом адреналіну, позбавленим здатності стимулювати адренорецептори на гладком'язових клітинах судин, тому він не підвищує артеріального тиску. В результаті активації альфа-адренорецепторів тромбоцитів відбувається накопичення внутрішньоклітинного незв'язаного кальцію, що призводить в кінцевому підсумку до реакції вивільнення. Адроксон має гемостатичну дію при капілярних кровотечах, обумовлених підвищеною проникністю.
стінок капілярів, при кишкових кровотечах. Препарат застосовують парентерально та місцево, рідше внутрішньо.
4. Ендотелон (проціанідолові олігомери). Препарат має васкулопротекторну та венотонізуючу дію, зменшує проникність судин. Захищає фіброзні протеїни (насамперед колаген та еластин) від ензиматичної деградації та забезпечує захисну дію по відношенню до температурної денатурації колагену. Препарат застосовують по 6 таблеток на день у 2 прийоми курсами тривалістю 20 днів.
5. Сулодексид (Vessel Due-F), - глікозоаміноглікан з групи гепариноїдів, надає комплексний вплив на стінки кровоносних судин: 1) підвищує негативний заряд ендотеліальних клітин та їх резистентність до шкідливої дії екзо- та ендотоксинів, ендотоксинів, імун; 2) ущільнює базальну мембрану капілярів, знижує підвищену проникність, послаблює формування пухких атеросклеротичних бляшок та проліферацію гладком'язових клітин; 3) стимулює викид простацикліну ендотеліальними клітинами.
Препарати, що блокують судинно-тромбоцитарний гемостаз (табл. 16)
1. Аспірин (ацетилсаліцилова кислота). Викликає необоротну інактивацію циклооксигенази тромбоцитів. Має виражену антиагрегаційну активність, так як знижує синтез тромбоксану А, в тромбоцитах, гальмує реакцію "звільнення" тромбоцитів. Аспірин, діючи лише на рівні синтезу простагландинів, як частково блокує агрегацію тромбоцитів, а й пригнічує виробництво простацикліну, що є природним інгібітором агрегації тромбоцитів. Тромбоцити – без'ядерні клітини, тому вони позбавлені здатності ресинтезувати білки, внаслідок чого блокада синтезу тромбоксану при терапії аспірином зберігається протягом усього життя тромбоцитів – протягом 7-10 днів. Це пояснює, яким чином препарат із 20-хвилинним періодом напівжиття у системному кровотоку при одноразовому прийомі на день інгібує синтез тромбоксану тромбоцитами. Препарат застосовують внутрішньовенно та внутрішньо.
Лікарські препарати, що перешкоджають агрегації тромбоцитів
| Механізм дії | Препарат |
| Інгібування фосфоліпази | Глюкокортикоїди, бета-адреноблокатори |
| Блокада АДФ-рецепторів тромбоцитів | Клопідогрель (плавікс) |
| Інгібітори циклооксигенази | Необоротні (ацетилсаліцилова кислота), оборотні (індометацин) |
| Інгібування фосфодіестерази | Похідні ксантину (пентоксифілін, кофеїн, теофілін) |
| Антагоністи кальмодуліну | Похідні фенотіазину (трифазин) |
| Блокада ГП-рецепторів при АДФ – стимуляції | Тиклід (тіклопідін) |
| Активатори аденілатциклази | Стабільний аналог простацикліну (епопростенол), дипіридамол, дефібротид (збільшує синтез простацикліну) |
| Зниження надходження позаклітинного кальцію всередину клітини | Блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін, верапаміл) |
Примітка. У таблиці вказано найімовірніші механізми дії препаратів.
Ефективна антиагрегаційна доза - 75 мг на добу. При цій дозі меншою мірою пригнічується синтез простацикліну (природного дезагреганта).
2. Індометацин. Викликає оборотну інактивацію циклооксигенази тромбоцитів.
3. Дипіридамол (курантил) – інгібітор фосфодіестерази, перешкоджаючи захопленню аденозину, що утворився зі своїх попередників в еритроцитах при мікротравмах судин, підвищує внутрішньоклітинний рівень циклічних нуклеотидів – природних інгібіторів агрегації тромбоцитів. Препарат призначають внутрішньовенно та внутрішньо.
4. Похідні ксантину (пентоксифілін, кофеїн, теофілін). Підвищують рівень внутрішньоклітинних циклічних нуклеотидів. Поліпшують мікроциркуляцію та реологічні властивості крові, посилюють колатеральний кровообіг, пригнічують агрегацію тромбоцитів та еритроцитів. Препарати вводять внутрішньовенно та внутрішньо.
5. Реополіглюкін. Зменшує агрегацію формених елементів крові та покращує реологічні властивості крові.
6. Тиклід (тиклопідину гідрохлорид). Є потужним інгібітором агрегації тромбоцитів, спричиненої АДФ. На відміну від аспірину, який гальмує лише другу фазу АДФ-індукованої агрегації, тиклід пригнічує обидві фази. Препарат незначно гальмує пластинкову агрегацію, спричинену іншими індукторами: арахідоновою кислотою, колагеном, адреналіном, тромбіном тощо. В результаті тиклід діє на вирішальний кінцевий етап загальний для всіх шляхів агрегації - він пригнічує утворення фібринових містків між тромбоцитами. При цьому він не впливає на метаболізм арахідонової кислоти і, таким чином, не зменшує виробництво простацикліну стінками кровоносних судин, на противагу аспірину.
7. Плавікс (клопідогрель). Препарат створено як альтернативу іншим антитромботичним препаратам. Він ефективніший, ніж інші препарати. Плавіку селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з його рецептором на тромбоциті та активацію комплексу GPIIb/IIIa, інгібуючи таким чином не лише АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, а й частково агрегацію, зумовлену колагеном.
Препарат не пригнічує активність фосфодіестерази. У дозі 75 мг на добу пригнічує АДФ-залежну агрегацію тромбоцитів через 2 години після перорального прийому першої дози. Стійкий рівень пригнічення АДФ-агрегації тромбоцитів (на 40-60%) досягається на 3-7 день лікування і підтримується протягом тривалого прийому препарату. Після перорального прийому клопідогрель швидко абсорбується і, пройшовши через печінку, перетворюється на активний метаболіт. Антитромботична активність клопідогрелю корелює з його антиагрегантним ефектом.
8. Дефібротид (проциклід) - полідезоксирибонуклеотид з молекулярною масою 15-30 кД, що має антитромботичні та фібринолітичні властивості. Препарат отримують із слизової оболонки свині. Він стимулює вивільнення простацикліну (PG 12) і простагландину Е2 (PG Е2), при цьому рівень тромбоксану А залишається незміненим. Дефібротид також підвищує рівень активатора плазміногену тканини (t-PA) за рахунок пригнічення інгібітора активатора (РА,) і збільшує фібринолітичну активність. Період напіввиведення короткий (до 30 хв).
Препарат є надійною альтернативою гепарину при необхідності проведення гемодіалізу та інших еферентних методів у пацієнтів із небезпекою кровотеч. Застосування дефібротиду при гемодіалізі запобігає згортанню та випаданню фібрину в контурі. Для проведення гемодіалізу дефібротид може використовуватися як монопрепарат (800 мг у вигляді 4 болюсних доз), так і в поєднанні з малими дозами гепарину (500 Од/год) у перші 2 год. Препарат випускається в ампулах (200 мг) для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення та у капсулах (400 мг) для прийому внутрішньо.
9. Епопростенол (простациклін). Застосовується за необхідності заміщення гепарину в деяких пацієнтів при гемодіалізі.
Коагуляційний гемостаз (ферментативна коагуляція)
Тромбоцитарний гемостаз забезпечує зупинку кровотечі лише в мікросудинах з низьким артеріальним тиском. У більших судинах, особливо м'язового типу, і в судинах досить
Високим АТ тромбоцитарний тромб вже не в змозі забезпечити надійну зупинку кровотечі. У цих умовах провідну функцію у забезпеченні гемостазу виконує коагуляційний гемостаз (згортання крові).
Коагуляційний гемостаз, хоч і називається вторинним, включається не суворо послідовно за судинно-тромбоцитарним (первинним) гемостазом і на значному відрізку часу функціонує пов'язано з первинним.
Згортання крові – це складний багатоетапний (каскадний) ферментний процес, у якому послідовно активуються проферменти. Складовими частинами каскаду є ензими згортання, мембранні фосфоліпіди. Фактори згортання в плазмі та сироватці за міжнародною номенклатурою позначаються римськими цифрами. Якщо фактор активізується, до римської цифри додається буква "а" (Па, Vila і т.д.). Факторна частина системи згортання представлена 9 глікопротеїнами, іонами кальцію і тромбопластином, що в нормі не має кровотоку.
У табл. 17 наведено відомості про основні плазмові фактори зсідання крові.
Білки зсідання крові можна розділити на 3 групи: вітамін К-залежні; кофакторні білки (фактори контакту); білки, чутливі. до тромбіну (тромбінзалежні).
До вітамінів К-залежних білків відносяться як прокоагулянти (фактори II, VII, IX, X), таки антикоагулянти (білки С і S). Всі ці білки синтезуються у печінці за участю вітаміну К.
Фактори контакту (кофакторні білки) також синтезуються у печінці. Вони необхідні для активації зсідання при контакті з пошкодженою судинною поверхнею. До них відносяться:
Чинник XII (Хагемана);
Прекалікреїн (фактор Флетчера);
Чинник XI;
Високомолекулярний кініноген (фактор Фітцджеральда).
Деякі фізіологічні константи факторів згортання крові
| Нумерація факторів | Назва фактора | Період напівжиття, год | Надлишок фактора |
| I | Фібриноген | 100 | 3=6 разів |
| II | Протромбін | 72 = 96 | 2 = 3 рази |
| III | Тромбопластин | = | = |
| IV | Са2+ | = | = |
| V | AC-глобулін (проакцелерин) | 12 = 15 | 8-10 разів |
| VII | Проконвертін | 2 =6 | 10 раз |
| VIII | Антигемофільний глобулін А | 12 =18 | |
| IX | Фактор Крістмаса | 20 = 30 | 4 = 5 разів |
| X | Фактор Стюарт-Прауера | 20 = 40 | 5 разів |
| XI | Попередник тромбопластину | 10 = 20 | 4 = 5 разів |
| XII | Фактор Хагемана | 50 = 70 | Невідомо |
| XIII | Фібрин-стабіпізуючий фактор | 100 | 10 раз |
До білків, чутливих до тромбіну, належать фібриноген, фактори Y, XIII, комплекс фактора УШ.
Процес згортання крові, згідно з сучасними уявленнями, протікає у три стадії:
1. Формування активної протромбінази.
2. Утворення тромбінової активності.
3. Перетворення фібриногену на фібрин:
а) процес полімеризації фібрину;
б) стабілізація фібрину та ретракція згустку.
Це розподіл також умовно, оскільки фази не можна точно розмежувати і вказати, у який період закінчується одна і настає інша.
Перша стадія ферментативної коагуляції найбільш складна та тривала. Формування протромбіназної активності є результатом багатоступеневого ферментативного процесу.
Протромбіназою називають комплекс факторів Ха, Va, Са2+ та фактора III тромбоцитів, який активує перехід протромбіну в тромбін.
Є два основні незалежні механізми активації процесів згортання - зовнішній та внутрішній (схема 2). Зовнішній шлях коротший, що веде до швидкого тромбіноутворення. У зовнішньому механізмі беруть участь тканинний тромбопластин, фактор VII (проконвертин) та іони кальцію. Тромбін, що утворюється, ефективно посилює агрегацію тромбоцитів і активує фактори внутрішнього шляху, але його невелика кількість недостатньо для утворення фібрину.
Внутрішній шлях активації згортання визначається як коагуляція, ініційована компонентами, що повністю знаходяться в межах судинної системи. Він починається з утворення плазмового тромбопластину в результаті активації фактора XII при контакті з пошкодженою судинною стінкою або стороною сторонньої поверхні (голка, катетер і т.д.). Прискорюється ця "контактна фаза" фосфоліпідним фактором тромбоцитів (фактором III). Внутрішній шлях є полікаскадним і протікає з послідовною активацією факторів XII, XI, IX+VIII, X+V та П. Складна система множинних ферментних перетворень необхідна для багаторазового посилення сигналу, що ініціює, що призводить до утворення високої концентрації тромбіну для ефективного тромбіноутворення.
