Хексаметилентетраминът е синтезиран от А. М. Бутлеров от параформалдехид и амоняк през 1860 г., но е намерил медицинска употреба едва през 1895 г. Той е продукт на кондензация на формалдехид и амоняк. Според химическата си структура хексаметилентетраминът може да бъде класифициран като хетероциклично съединение, получено от 1,3,5-триазин. Неговите методи за изпитване и фармакологично действие се основават на реакции на хидролиза, придружени от образуването на формалдехид. Следователно хексаметилентетраминът се разглежда заедно с други алдехиди. В съвременната номенклатура на лекарствата е известен като метенамин.

Източникът на метенамин (хексаметилентетрамин) е разтвор на формалдехид. Смесва се с излишък от 25% разтвор на амоняк и се изпарява във вакуум при 40-50 ° C:

6 + 4NH 3 ¾® (CH 2) 6 N 4 + 6H 2 O

Синтезът на метенамин се състои от два етапа. Първо, три молекули формалдехид и три молекули амоняк се кондензират, образувайки триимино производно (хидрогениран 1,3,5-триазин). След това последният се кондензира с три молекули формалдехид и една амонячна молекула:

За да се освободи от примесите на метенамин, използван в медицината (Таблица 22.2), той се подлага на допълнително пречистване с активен въглен, кристализира чрез изпаряване от воден разтвор и прекристализира от етанол.

22.2. Метенамин (хексаметилентетрамин) Свойства

Метенаминът е лесно разтворим във вода, разтворим в етанол и хлороформ, но много слабо разтворим в етер. Характерното му свойство е способността да сублимира, без да се топи. Запалим е и се използва като "сух алкохол".

За да потвърдите автентичността, сравнете IR спектрите на абсорбция на тествания метенамин в областта 4000-400 cm –1 със спектъра, прикрепен към PS.

Подобно на повечето хетероциклични азотсъдържащи съединения, метенаминът се утаява от разтвори с пикринова киселина (жълта утайка); йоден разтвор в разтвор на калиев йодид (червено-кафява утайка); бромна вода (оранжево-жълта утайка). Тези реакции се използват за неговото идентифициране. Метенаминът утаява желязо (III), алуминий, хром (III), титан (IV) йони от разтвори.

Метенаминът е устойчив на действието на основи и неговите разтвори във вода доста лесно (особено при нагряване) се хидролизират, за да образуват първоначалните продукти на синтеза:

(CH2) 6 N 4 + 6H 2 O ⇄ + 4NH 3

Реакцията на хидролиза се ускорява в кисела среда. Полученият формалдехид може да бъде открит от различни реагенти (например, салицилова киселина, хромотропна киселина и др.). FS препоръчва реакцията на хидролиза в кисела среда за тестване на автентичността:

(CH 2) 6 N 4 + 2H 2 SO 4 + 6H 2 O ¾® + 2 (NH 4) 2 SO 4

Метенаминът се идентифицира по миризмата на формалдехид, отделен при нагряване с разредена сярна киселина. Ако след това добавите излишък от алкали и го загреете отново, ще получите миризмата на амоняк:

(NH 4) 2 SO 4 + 2NaOH ¾® 2NH 3 + Na 2 SO 4 + 2H 2 O

Процесът на хидролиза в кисела среда протича количествено; следователно тази реакция се препоръчва от FS за определяне на метенамин. За тази цел порция метенамин се вари с излишък от 0,1 М разтвор на сярна киселина. Излишната киселина се титрува с 0,1 М алкален разтвор (индикатор на метилово червено).

Поради наличието на четири азотни атома в молекулата си метенаминът има алкална реакция във водни разтвори. Следователно количественото определяне може да се извърши и чрез киселинно-алкално титруване, без реакция на хидролиза. Образуват се нестабилни соли:

(CH 2) 6 N 4 + HCl ¾® (CH 2) 6 N 4 × HCl

Като индикатор се използва смес от метилово оранжево и метиленово синьо.

Метенаминът може да бъде количествено определен чрез йодометричния метод, тъй като той образува с йод слабо разтворим полийодид (CH 2) 6 N 4 × 2I 2. Той обаче е частично разтворим в разтвор на калиев йодид. Това ограничава приложението на този метод, тъй като той изисква приготвянето на титрант с по-ниско съдържание на йодид.

По-широко приложим е йодохлорометричният метод, основан на образуването на неразтворимо във вода комплексно съединение на метенамин с йоден монохлорид:

(CH2) 6 N 4 + 2ICl ¾® (CH2) 6 N 4 × 2ICl¯

Определянето се извършва чрез обратен йоден хлорометричен метод. След филтриране на образувания комплекс излишъкът от монохлорид йод се титрува в присъствието на калиев йодид:

ICl + KI ¾® I 2 + KCl

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 ¾® 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Метенаминът се съхранява в добре затворен съд при температура не по-висока от 20 ° C, предвид способността му да сублимира. Тъй като лесно се хидролизира в разтвори, те не могат да бъдат стерилизирани.

Метенаминът се използва като антисептично средство вътре в 0,5-1,0 g и интравенозно 5-10 ml от 40% разтвор.

Хексаметилентетрамин (уротропин)

Получаване на хексаметилентетрамин

Хексаметилентетраминът е продукт на реакция на разтвор на формалдехид с амоняк. За първи път е получен от А. М. Бутлеров (1860), но само 35 години след откриването му той започва да се използва в медицината.

Суровината за получаване на хексаметилентетрамин е 40% разтвор на формалдехид във вода и амонячна вода. Към разтвора на формалдехид се добавя 25% амонячна вода, сместа се разбърква и температурата се поддържа в рамките на 40-50 ° С.

След края на реакцията средата на реакционната смес трябва да бъде „алкална и да се усеща мирис на амоняк. Към сместа се добавя активен въглен, филтрира се, филтратът се изпарява под вакуум до кашава маса. При охлаждане кристалите на хексаметилентетрамин кристализират. Те се изсмукват, измиват и сушат при температура 30-35 ° С. Полученият хексаметилентетрамин се прекристализира от алкохол.

Хексаметилентетраминът е бял кристален прах, силно хигроскопичен. Няма миризма. Вкусът е остър, отначало сладък, после горчив. Лекарството е лесно разтворимо във вода и алкохол, разтворимо в хлороформ, почти неразтворимо в етер. Водните разтвори на хексаметилентетрамин имат слабо алкална реакция. При нагряване те летят, без да се топят.

Фармакологични свойства на хексаметилентетрамин

Синоними:

Уротропин, аминоформ, цистамин, цистоген, формамин, хексаметилентетрамин, хексамина, метенамин, метрамин, уризол, уротропин и др.

Безцветни кристали или бял кристален прах, горещ и сладък, а след това горчив вкус, без мирис. Лесно разтворим във вода (1: 1,5) и алкохол (1:10). При нагряване се изпарява, без да се топи. Изгаря с блед пламък. Водните разтвори са алкални (40% разтвор рН 7,8 - 8,2).

За интравенозно приложение разтворът се приготвя асептично.

Фармакологични свойства:

Производството на хексаметилентетрамин е първият експеримент (1899) за създаване на лекарство, което в момента се нарича пролекарство (фенил салицилат). С разлагането на хексаметилентетрамин в организма (в кисела среда) се отделя формалдехид, който, когато се екскретира с урината, има антисептично свойство.

Хексаметилентетраминът се използва като антисептик при инфекциозни процеси в пикочните пътища (цистит, пиелит). При алкална реакция на урина не се получава отделяне на формалдехид и не се наблюдава терапевтичен ефект. В тези случаи се предписват вещества, които изместват реакцията на урината към киселинната страна (амониев хлорид). За да се предотврати разграждането на хексаметилентетрамин в стомаха, той се предписва на гладно. Ако е необходимо, разтвор на хексаметилентетрамин се прилага интравенозно.

Показания за употребата на хексаметилентетрамин са също холецистит и холангит, алергични кожни заболявания (уртикария, полиморфен еритем и др.), Очни заболявания (иридоциклит, кератит и др.). Лекарството се използва и при менингит, енцефалит, арахноидит.

Понастоящем поради наличието на по-ефективни средства хексаметилентетраминът не се използва широко.

Приложение:

Назначете перорално в таблетки и разтвори за възрастни, 0,5 - 1,0 g на доза, деца - 0,1 - 0,5 g; приемайте няколко пъти на ден. Във вената се инжектират 5-10 ml от 40% разтвор.

Странични ефекти: Хексаметилентетраминът може да раздразни бъбречния паренхим и в някои случаи да насърчи разпространението на болезнения процес при пиелит. Ако се открият признаци на дразнене на бъбреците, лекарството се преустановява.

Начин на производство: прах; таблетки от 0,25 и 0,5 g; 40% разтвор в ампули от 5 и 10 ml.

Съхранение: в добре затворен контейнер; разтвори - при температура не по-висока от +20 С.

Хексаметилентетраминът е неразделна част от комбинираните таблетки "Calceks" и "Urobesal". По-рано освободените таблетки "Urosal", съдържащи 0,3 g хексаметилентетрамин и фенил салицилат, са изключени от обхвата на лекарствата.

328. Хексаметилентетрамин

Хексаметилентетрамин

Уротропин Уротропин Метенамин *

C 6 H 12 N 4 M. c. 140,19

Описание. Безцветни кристали или бял кристален прах - шок, без мирис, изгарящ и сладък, а след това горчив вкус. При нагряване се изпарява, без да се топи.

Разтворимост. Лесно ще се разтворим във вода и алкохол, ще се разтворим в хлорна форма, ще разтворим много малко в етер.

Автентичност. 2 млразтвор на лекарството (1: 10) се нагрява с 2 млразредена сярна киселина; се появява миризма на формалдехид. След това добавете 2 мл30% разтвор на сода каустик и се загрява отново; се появява миризмата на амоняк.

Киселинност или алкалност. Решение 4 rлекарство в 10 млводата трябва да е алкална до лакмус и да не дава алкална реакция към фенолфталеин.

Амониеви и параформни соли. С 10 мл5 капки реактив на Неслер се добавят към прясно приготвен разтвор на лекарството (1:20) и се загряват на водна баня при 50 ° за 5 минути. Не трябва да има жълто оцветяване и мътност на разтвора.

Забележка. За да се приготви разтвор на лекарството (1:20), дестилирана вода, която отговаря на изискванията на Държавната фармакопея, се кипва допълнително (до около 1/3 от обема), докато се получи отрицателна реакция с реагента на Неслер. Тестът се провежда, както следва: 10 млводата се загрява с 5 капки реактив на Неслер на водна баня при 50 ° за 10 минути. Не трябва да има жълто обезцветяване или облачност.

Реактивът на Nessler се използва със срок на годност не повече от един месец. Органични примеси. В епруветка, предварително изплакната с концентрирана сярна киселина, се налива 2 млконцентрирана сярна киселина, добавете постепенно 0,1 rподготовка и разклащане. Разтворът не трябва да се оцветява.

Хлориди. 1.5 rлекарството се разтваря в 30 млвода. десет млполученият разтвор трябва да издържи на хлоридния тест (не повече от 0,004% в препарата).

Сулфати. десет млот същия разтвор трябва да издържа на сулфатен тест (не повече от 0,02% в препарата).

Тежки метали. Решение 2 rлекарство в 10 млводата трябва да издържа на изпитването за тежки метали (не повече от 0,00025% в препарата).

Сулфатна пепел. 0,5 rпрепаратът се поставя в претеглен тигел и внимателно се изгаря. След охлаждане на тигела остатъкът се навлажнява с 0,5 млконцентрирана сярна киселина, загрята и калцинирана до постоянно тегло. Сулфатната пепел трябва да бъде в безтегловност.

Количество. Около 0,12 g от лекарството (точно претеглено) се разтварят в конична колба в 10 млводен поток 50 мл0,1 n. разтвор на сярна киселина, сместа се вари на слаб огън в продължение на 30 минути и се охлажда. Към охладената течност се добавят 2 капки разтвор на метил червено и излишната сярна киселина се титрува с 0,1 N. разтвор на натриев хидроксид до жълто.

Паралелно се провежда контролен експеримент.

1 ml 0,1н. разтвор на сярна киселина съответства на 0,003505 rC 6 H 12 N 4, което трябва да бъде най-малко 99,0% в препарата.

Съхранение. В добре запечатан контейнер.

Антисептик, използван вътрешно и интравенозно.

Забележка. Инжектирането на хексаметилентетрамин трябва допълнително да премине следните тестове.

Амини. 2 rлекарството се разтваря в 5 млвода, добавете 0,5 млацетон и 10 капки прясно приготвен натриев нитропрусид; след 10 минути не трябва да се появява розово-виолетов цвят.

Амониеви и параформни соли. Решение 2 rлекарство в 10 млводата трябва да издържа на изпитването за амониеви соли и параформи.

Физикохимични характеристикиХексаметилентетраминът е продукт на взаимодействието на разтвор на формалдехид с амоняк. За първи път е получена от А.М. Бутлеров (1860), но само 35 години след откриването му, той започва да се използва в медицината.

Хексаметилентетраминът е бял кристален прах, силно хигроскопичен. Няма мирис. Вкусът е остър, отначало сладък, после горчив. Лекарството е лесно разтворимо във вода и алкохол, разтворимо в хлороформ, почти неразтворимо в етер. Водните разтвори на хексаметилентетрамин имат слабо алкална реакция. Когато се нагрява, летят, без да се топят. При нагряване на водни разтвори на хексаметилентетрамин, той се хидролизира, за да образува формалдехид и амоняк.

Хексаметилентетраминът е еднокиселинна основа, третичният азот му придава основни свойства, поради което образува двойни соли с киселини, например хексаметилентетрамин хидрохлорид. Наличието на третичен азот, както при алкалоидите, също причинява образуването на пикрати (жълта утайка), тетрайодиди (СН2) в ^ -14 и други продукти на реакцията. Хексаметилентетраминът има способността да дава сложни съединения със сребро, калций и фосгенни соли.

Методи за анализ на Уротропин

Идентифицирайте уротропина в кисела среда, хексаметилентетраминът се разлага с освобождаването на формалдехид. Когато към реакционната смес се добави алкален разтвор, се усеща миризмата на амоняк.

Количественото съдържание на лекарството може да се определи чрез метода на неутрализация. Проба от препарата се загрява с определено количество титруван разтвор на сярна киселина, след охлаждане на сместа, излишната киселина се титрува с алкали с използване на метилово червено. Контролен експеримент (фармакопеен метод) се провежда паралелно при същите условия.

5 ml 10% разтвор се поставят в мерителна колба с вместимост 50 ml и обемът на разтвора се довежда до вода с маркировката. Към 2 ml от разредения разтвор се добавят 2 ml вода, 2 капки метилоранжев разтвор, 1 капка метил нов син разтвор и се титрува с 0,1 N. разтвор на солна киселина до лилаво оцветяване.

1 ml 0,1 N. разтвор на солна киселина съответства на 0,0140 g хексаметилентетрамин.

За анализ на 2% разтвор, вземете 1 ml разтвор на хексаметилентетрамин, добавете 2 капки разтвор на метилоранж, 1 капка разтвор на метиленово синьо и титрувайте с 0,1 N. разтвор на солна киселина до виолетово.

Количественото съдържание на хексаметилентетрамин (х,%) в 10% разтвор се изчислява по формулата:

и -обемът на разтвора на хексаметилентетрамин, взет за определяне, ml (5 ml);

V1 -обемът на лекарствения разтвор след първото разреждане, ml (50 ml);

V2 -обемът на аликвотната част от разреждането, взета за титруване, ml (2 ml);

V -обем на титранта (HCl), използван за титруване;

K -корекционен коефициент за концентрацията на титрантния разтвор;

T -титър на титранта за веществото, което ще се определи.

1. Рефрактометричен метод.

Претеглената порция от 0,06 g прах се разклаща с 1 ml вода, филтрира се. Определете показателя на пречупване на водния филтрат (натриев бикарбонат).

Друга претеглена порция от 0,1 g прах се разклаща с 1 ml етанол, филтрира се. Определете показателя на пречупване на получения алкохолен разтвор (фенил салицилат). Успоредно с това при същите условия се определят показателите на пречупване на разтворителите - вода и алкохол.

Количеството на всеки компонент се изчислява индивидуално, като се използва формулата

2. Титриметричен метод.

Сода бикарбонат. Претеглената порция от 0,05 g прах се разклаща с 2-3 ml вода, филтрира се. Филтратът се титрува с 0,1 N разтвор на НС1 в присъствието на метилоранжев индикатор.

Фенил салицилат.

1. Остатъкът върху филтъра се разтваря в 5 ml 0,1 N разтвор на натриев хидроксид, вари се около 30 минути, излишъкът от алкали се титрува с 0,1 N разтвор на HC1 в присъствието на индикатор за фенолфталеин, докато не се обезцвети. E \u003d M.m.

2. Остатъкът върху филтъра се разтваря в 5 ml 10% разтвор на натриев хидроксид, вари се в продължение на 10-15 минути, неутрализира се с div. HCI, добавете излишък от 0,1 N разтвор на калиев бромат, калиев бромид, подкиселете със сярна киселина, разбъркайте, оставете за 10-15 минути, след това добавете 10% разтвор на калиев йодид към сместа, разклатете, оставете за 5 минути. Освободеният йод се титрува с 0,1 N разтвор на натриев тиосулфат (нишестен индикатор). E \u003d М.м. / 12

7. ФЕНИЛ САЛИЦИЛАТ

ХЕКСАМЕТИЛЕНЕТЕТЕРАМИН 0.3

Автентичност:

Към 0,1 g прах добавете 3-4 капки конц. сярна киселина, загрята - появява се розово оцветяване на ауричното багрило, при образуването на което участват както фенил салицилат, така и формалдехид, отделени по време на киселинна хидролиза на хексаметилентетрамин (уротропин).

количествено определяне

1. Рефрактометричен метод.

Проба от 0,08 g прах се разтваря в 1 ml алкохол и се определя индексът на пречупване на получения алкохолен разтвор.

Друга претеглена порция от 0,08 g се обработва с 1 ml вода, филтрира се и се определя индексът на пречупване на водния филтрат (хексаметилентетрамин).

Изчисляването на количеството хексаметилентетрамин се извършва съгласно формулата (№ 1), фенил салицилат съгласно формулата (№ 2) по-горе.

2. Титриметричен метод.

Хексаметилентетрамин. След екстракция с вода се определя чрез метода на неутрализация (титруване с разтвор на HCl в присъствието на метилоранжев индикатор или смесен индикатор).

Фенил салицилат. Остатъкът върху филтъра се определя чрез метода на неутрализация или броматометрия (методите са описани подробно за лекарствена форма № 4).

Фактори за увеличаване на показателите на пречупване на водни и алкохолни разтвори
Концентрация в%	Хексаметилентетрамин	Сода бикарбонат	Фенил салицилат
	вода	алкохол	вода	алкохол
	0,00166	0,00150	0,00136	0,00190
	0,00165	0,00149	0,00135	0,00189
	0,00164	0,00148	0,00134	0,00188
	0,00163	0,00147	0,00133	0,00187
	0,00162	0,00146	0,00132	0,00186
	0,00161	0,00145	0,00131	0,00185
	0,00160	0,00144	0,00130	0,00184
	0,00159	0,00143	0,00129	0,00183
	0,00158	0,00142	0,00128	0,00182
	0,00157	0,00141	0,00127	0,00181

ТЕМА: ПРИЛАГАНЕ НА РЕФРАКТОМЕТРИЯТА ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ