Heksametilenteretraminą 1860 m. Susintetino A. M. Butlerovas iš paraformaldehido ir amoniako, tačiau medicinos reikmėms jis buvo nustatytas tik 1895 m. Tai yra formaldehido ir amoniako kondensacijos produktas. Pagal savo cheminę struktūrą heksametilentetraminą galima klasifikuoti kaip heterociklinį junginį, gautą iš 1,3,5-triazino. Jo bandymo metodai ir farmakologinis poveikis pagrįsti hidrolizės reakcijomis, lydimomis formaldehido susidarymu. Todėl heksametilentetraminas yra laikomas kartu su kitais aldehidais. Šiuolaikinėje vaistų nomenklatūroje jis žinomas kaip methenaminas.

Methenamino (heksametilentetramino) šaltinis yra formaldehido tirpalas. Jis sumaišomas su 25% amoniako tirpalo pertekliumi ir išgarinamas vakuume 40-50 ° C temperatūroje:

6 + 4NH3 ¾® (CH2) 6N4 + 6H20

Methenamino sintezę sudaro dvi stadijos. Pirmiausia trys formaldehido molekulės ir trys amoniako molekulės kondensuojasi ir sudaro triimino darinį (hidrintą 1,3,5-triaziną). Tada pastarasis kondensuojasi su trimis formaldehido molekulėmis ir viena amoniako molekulė:

Kad jis būtų pašalintas iš medicinoje naudojamų methenamino priemaišų (22.2 lentelė), jis papildomai išgryninamas aktyvuota anglimi, kristalizuojamas išgarinant iš vandeninio tirpalo ir perkristalinamas iš etanolio.

22.2. Methenamino (heksametilenteretramino) savybės

Methenaminas lengvai tirpsta vandenyje, tirpsta etanolyje ir chloroforme, bet labai mažai tirpsta eteryje. Jo būdinga savybė yra galimybė sublimacija nesilydant. Jis yra degus ir naudojamas kaip „sausas alkoholis“.

Norėdami patvirtinti autentiškumą, palyginkite išbandyto metenamino IR absorbcijos spektrą 4000–400 cm – 1 srityje su spektro schema, pritvirtinta prie PS.

Kaip ir dauguma heterociklinių azoto turinčių junginių, methenaminas nusodinamas iš tirpalų su pikrino rūgštimi (geltonos nuosėdos); jodo tirpalas kalio jodido tirpale (raudonai rudos nuosėdos); bromo vanduo (oranžinės geltonos spalvos nuosėdos). Šios reakcijos yra naudojamos jai nustatyti. Iš tirpalų methenaminas nusodina geležies (III), aliuminio, chromo (III) ir titano (IV) jonus.

Methenaminas yra atsparus šarmų veikimui, o jo tirpalai vandenyje gana lengvai (ypač kaitinant) hidrolizuojasi, kad susidarytų pirminiai sintezės produktai:

(CH2) 6N4 + 6H2O⇄ + 4NH3

Rūgščioje aplinkoje pagreitėja hidrolizės reakcija. Gautą formaldehidą galima aptikti įvairiais reagentais (pavyzdžiui, salicilo rūgštimi, chromotropine rūgštimi ir kt.). Autentiškumui patikrinti FS rekomenduoja hidrolizės reakciją rūgščioje terpėje:

(CH 2) 6 N 4 + 2H 2 SO 4 + 6H 2 O ¾® + 2 (NH 4) 2 SO 4

Methenaminas atpažįstamas pagal formaldehido kvapą, išsiskiriantį kaitinant praskiesta sieros rūgštimi. Tada įpylus šarmo perteklių ir dar kartą pašildžius, išgaunamas amoniako kvapas:

(NH 4) 2 SO 4 + 2NaOH ¾® 2NH 3 + Na 2 SO 4 + 2H 2 O

Hidrolizės procesas rūgščioje terpėje vyksta kiekybiškai, todėl šią reakciją FS rekomenduoja metenamino kiekiui nustatyti. Tam tikslui dalis methenamino virinama su 0,1 M sieros rūgšties tirpalo pertekliumi. Perteklinė rūgštis titruojama 0,1 M šarmo tirpalu (metilo raudonasis indikatorius).

Dėl keturių azoto atomų jo molekulėje metenaminas turi šarminę reakciją vandeniniuose tirpaluose. Todėl kiekybinį nustatymą taip pat galima atlikti titruojant rūgšties-bazės reakciją be hidrolizės reakcijos. Susidaro nestabilios druskos:

(CH2) 6 N4 + HCl ¾® (CH2) 6 N 4 × HCl

Kaip indikatorius naudojamas metiloranžinės ir metileno mėlynos spalvos mišinys.

Methenaminą galima kiekybiškai nustatyti jodometriniu metodu, nes jis su jodu sudaro mažai tirpus poliiodidą (CH2) 6 N 4 × 2I 2. Tačiau jis iš dalies tirpsta kalio jodido tirpale. Tai riboja šio metodo taikymą, nes reikia paruošti titrantą, kurio jodidų kiekis būtų mažesnis.

Plačiau taikomas jodo chlorometrinis metodas, pagrįstas vandenyje netirpstančio metenamino junginio su jodo monochloridu susidarymu:

(CH2) 6 N4 + 2ICl ¾® (CH 2) 6 N 4 × 2ICl¯

Matavimas atliekamas atvirkštiniu jodo chlorometriniu metodu. Išfiltravus susidariusį kompleksą, monochlorido jodo perteklius titruojamas esant kalio jodidui:

ICl + KI ¾® I 2 + KCl

I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 ¾® 2NaI + Na 2 S 4 O 6

Atsižvelgiant į jo sugebėjimą sublimuoti, metenaminas laikomas gerai uždarytame inde ne aukštesnėje kaip 20 ° C temperatūroje. Kadangi jie lengvai hidrolizuojasi tirpaluose, jų negalima sterilizuoti.

Methenaminas naudojamas kaip antiseptikas viduje 0,5–1,0 g ir į veną 5–10 ml 40% tirpalo.

Heksametilentetraminas (urotropinas)

Gaunama heksametilenteretramino

Heksametilenteretraminas yra formaldehido tirpalo sąveikos su amoniaku produktas. Pirmą kartą jį gavo A.M.Butlerovas (1860), tačiau tik po 35 metų nuo jo atradimo jis buvo pradėtas naudoti medicinoje.

Žaliava heksametilentetramino gamybai yra 40% formaldehido tirpalas vandenyje ir amoniako vandenyje. Į formaldehido tirpalą įpilamas 25% amoniako vanduo, mišinys maišomas ir palaikoma 40-50 ° C temperatūra.

Pasibaigus reakcijai, reakcijos mišinio terpė turėtų būti „šarminė ir turėtų būti jaučiamas amoniako kvapas. Į mišinį pridedama aktyvuotos anglies, ji filtruojama, filtratas išgarinamas vakuume iki purios masės. Atvėsus, išsikristalizuoja heksametilentetramino kristalai. Jie išsiurbiami, plaunami ir džiovinami 30-35 ° C temperatūroje. Gautas heksametilentetraminas perkristalinamas iš alkoholio.

Heksametilentetraminas yra balti kristaliniai milteliai, labai higroskopiški. Neturi kvapo. Skonis aštrus, iš pradžių saldus, paskui kartokas. Vaistas lengvai tirpsta vandenyje ir alkoholyje, tirpsta chloroforme, beveik netirpsta eteryje. Vandeniniai heksametilentetramino tirpalai turi šiek tiek šarminę reakciją. Kai jie kaitinami, jie lakūs, netirpdami.

Farmakologinės heksametilenteretramino savybės

Sinonimai:

Urotropinas, Aminoformas, Cistaminas, Cystogenas, Formaminas, Heksametiiletetraminas, Hexamina, Methenaminas, Metraminas, Urisolis, Urotropinum ir kt.

Bespalviai kristalai arba balti kristaliniai milteliai, karšti ir saldūs, o po to kartaus skonio, bekvapiai. Lengvai tirpsta vandenyje (1: 1,5) ir alkoholyje (1:10). Kai jis kaitinamas, jis išgaruoja netirpdamas. Dega silpna liepsna. Vandeniniai tirpalai yra šarminiai (40% tirpalas, pH 7,8 - 8,2).

Į veną leidžiamas tirpalas paruošiamas aseptiškai.

Farmakologinės savybės:

Heksametilenteretramino gamyba buvo pirmasis eksperimentas (1899 m.) Kuriant vaistą, kuris dabar vadinamas provaistu (fenilo salicilatu). Kai heksametilentetraminas organizme (rūgščioje aplinkoje) suyra, išsiskiria formaldehidas, kuris, išsiskiriantis su šlapimu, turi antiseptinę savybę.

Heksametilentetraminas yra naudojamas kaip antiseptikas infekciniams šlapimo takų procesams (cistitas, pyelitas). Esant šarminei šlapimo reakcijai, formaldehidas neskaidomas ir terapinio poveikio nepastebima. Tokiais atvejais skiriamos medžiagos, kurios šlapimo reakciją nukreipia į rūgščiąją pusę (Amonio chloridas). Kad heksametilentetraminas nesiskirstų skrandyje, jis skiriamas tuščiu skrandžiu. Jei reikia, į veną leidžiamas heksametilentetramino tirpalas.

Heksametiilenetetramino vartojimo indikacijos taip pat yra cholecistitas ir cholangitas, alerginės odos ligos (dilgėlinė, polimorfinė eritema ir kt.), Akių ligos (iridociklitas, keratitas ir kt.). Vaistas taip pat vartojamas nuo meningito, encefalito, arachnoidito.

Šiuo metu dėl to, kad yra veiksmingesnių agentų, heksametilentetraminas nėra plačiai naudojamas.

Taikymas:

Paskirkite vidų tabletėse ir tirpaluose suaugusiesiems, 0,5–1,0 g dozės, vaikams - 0,1–0,5 g; vartoti kelis kartus per dieną. Į veną suleidžiama 5–10 ml 40% tirpalo.

Šalutinis poveikis: heksametilentetraminas gali sudirginti inkstų parenchimą ir tam tikrais atvejais prisidėti prie skausmingo proceso sklaidos esant pyelitui. Jei nustatomi inkstų sudirginimo požymiai, vaisto vartojimas nutraukiamas.

Gamybos būdas: milteliai; 0,25 ir 0,5 g tabletės; 40% tirpalas ampulėse po 5 ir 10 ml.

Sandėliavimas: gerai uždarytame inde; tirpalai - ne aukštesnėje kaip +20 C temperatūroje.

Heksametilentetraminas yra neatsiejama sudėtinių tablečių „Calceks“ ir „Urobesal“ dalis. Anksčiau išleistos „Urosal“ tabletės, kurių sudėtyje yra 0,3 g heksametilentetramino ir fenilo salicilato, neįtraukiamos į vaistų asortimentą.

328. Heksametilentetraminas

Heksametilentetraminas

Urotropinum Urotropin Methenaminum *

C 6 H 12 N 4 M. c. 140,19

Apibūdinimas. Bespalviai kristalai arba balti kristaliniai milteliai - šokas, bekvapis, deginantis ir saldus, po to kartaus skonio. Kai jis kaitinamas, jis išgaruoja netirpdamas.

Tirpumas. Mes lengvai ištirpsime vandenyje ir alkoholyje, ištirpsime chloro formoje, labai mažai ištirpsime eteryje.

Autentiškumas. 2 mlvaisto tirpalas (1: 10) kaitinamas 2 mlpraskiesta sieros rūgštis; atsiranda formaldehido kvapas. Tada pridėkite 2 ml30% kaustinės sodos tirpalas ir vėl kaitinamas; atsiranda amoniako kvapas.

Rūgštingumas arba šarmingumas. 4 sprendimas rnarkotikų 10-oje mlvanduo turi būti šarminis iki lakmuso ir neduoti šarminės reakcijos į fenolftaleiną.

Amonio ir paraformų druskos. C 10 mlĮ šviežiai paruoštą vaisto tirpalą (1: 20) įpilama 5 lašai Nessler reagento ir 5 minutes kaitinama 50 ° C vandens vonioje. Tirpalas neturėtų būti geltonos spalvos ir drumstas.

Pastaba. Norint paruošti vaisto tirpalą (1:20), distiliuotas vanduo, kuris atitinka valstybinės farmakopėjos reikalavimus, papildomai virinamas (iki maždaug 1/3 tūrio), kol bus gauta neigiama reakcija su Nesslerio reagentu. Bandymas atliekamas taip: 10 mlvanduo kaitinamas 5 lašais Nessler reagento vandens vonioje 50 ° C temperatūroje 10 minučių. Neturi būti geltonos spalvos pokyčių ar debesuotumo.

Nesslerio reagentas naudojamas ne ilgiau kaip vieną mėnesį. Organinės priemaišos. Į mėgintuvėlį, iš anksto nuplautą koncentruota sieros rūgštimi, supilama 2 mlkoncentruotos sieros rūgšties, palaipsniui įpilkite 0,1 rparuošimas ir purtymas. Tirpalas neturėtų būti dažomas.

Chloridai. 1.5 rvaistas ištirpinamas 30 mlvandens. dešimt mlgautas tirpalas turi atlaikyti chlorido bandymą (ne daugiau kaip 0,004% preparate).

Sulfatai. dešimt mlto paties tirpalo turi atlaikyti sulfato bandymą (ne daugiau kaip 0,02% preparate).

Sunkieji metalai. 2 sprendimas rnarkotikų 10-oje mlvanduo turi atlaikyti sunkiųjų metalų bandymą (ne daugiau kaip 0,00025% preparate).

Sulfatiniai pelenai. 0,5 rpreparatas dedamas į pasvertą tiglį ir atsargiai sudeginamas. Tiglis atvėsus, liekana sudrėkinta 0,5 mlkoncentruotos sieros rūgšties, pašildomos ir deginamos iki pastovios masės. Sulfatiniai pelenai neturi būti nesvarūs.

Kiekis. Apie 10,12 g vaisto (tiksliai pasverto) ištirpinama kūginėje kolboje iš 10 mlvandens, užpilkite 50 ml0,1 n. sieros rūgšties tirpalas, mišinys virinamas ant silpnos ugnies 30 minučių ir atvėsinamas. Į atvėsintą skystį pridedami 2 lašai metilraudonojo tirpalo, o sieros rūgšties perteklius titruojamas 0,1 N. natrio hidroksido tirpalas iki geltonos spalvos.

Lygiagrečiai atliekamas kontrolinis eksperimentas.

1 ml 0,1n. sieros rūgšties tirpalas atitinka 0,003505 rC 6 H 12 N 4, kurio turi būti bent 99,0% preparate.

Sandėliavimas. Tinkamai uždarytame inde.

Antiseptikas, naudojamas viduje ir į veną.

Pastaba. Heksametiilenetramino injekcija turi būti papildomai atlikta atliekant šiuos bandymus.

Aminai. 2 rvaistas yra ištirpinamas 5 mlvandens, įpilkite 0,5 mlacetono ir 10 lašų šviežiai paruošto natrio nitroprussido; po 10 minučių neturėtų atsirasti rausvai violetinė spalva.

Amonio ir paraformų druskos. 2 sprendimas rnarkotikų 10-oje mlvanduo turi atlaikyti amonio druskų ir paraformų bandymą.

Fizikinės ir cheminės savybėsHeksametilenteretraminas yra formaldehido tirpalo sąveikos su amoniaku produktas. Pirmą kartą jį gavo A.M. Butlerovas (1860 m.), Tačiau tik po 35 metų nuo jo atradimo jis buvo pradėtas naudoti medicinoje.

Heksametilentetraminas yra balti kristaliniai milteliai, labai higroskopiški. Neturi kvapo. Skonis aštrus, iš pradžių saldus, paskui kartokas. Vaistas lengvai tirpsta vandenyje ir alkoholyje, tirpsta chloroforme, beveik netirpsta eteryje. Vandeniniai heksametilentetramino tirpalai turi šiek tiek šarminę reakciją. Kai jie kaitinami, jie lakūs, netirpdami. Kaitinant vandeninius heksametilenditetramino tirpalus, jis hidrolizuojamas, kad susidarytų formaldehidas ir amoniakas.

Heksametilenteretraminas yra vienos rūgšties bazė, tretinis azotas suteikia jam pagrindines savybes, todėl su rūgštimis jis sudaro dvigubas druskas, pavyzdžiui, heksametilentetramino hidrochloridas. Tretinis azotas, kaip ir alkaloiduose, taip pat sukelia pikratų (geltonos nuosėdos), tetrajodidų (CH2) susidarymą ^ -14 ir kituose reakcijos produktuose. Heksametilentetraminas turi savybę sudaryti sudėtinius junginius su sidabro, kalcio ir fosgeno druskomis.

Urotropino analizės metodai

Nurodykite, kad urotropinas rūgščioje terpėje heksametilentetraminas suyra išsiskirdamas formaldehidui. Kai į reakcijos mišinį pridedama šarmo tirpalo, jaučiamas amoniako kvapas.

Kiekybinį vaisto kiekį galima nustatyti neutralizavimo metodu. Preparato pavyzdys kaitinamas tam tikru titruoto sieros rūgšties tirpalo kiekiu, atvėsinus mišinį, rūgšties perteklius titruojamas šarmu, naudojant metilraudonąjį. Kontrolinis eksperimentas (farmakopėjos metodas) atliekamas lygiagrečiai tomis pačiomis sąlygomis.

5 ml 10% tirpalo supilama į 50 ml talpos matavimo kolbą ir tirpalo tūris vandeniu žymimas iki žymės. Į 2 ml praskiesto tirpalo įpilama 2 ml vandens, 2 lašai metiloranžinio tirpalo, 1 lašas metilo naujojo mėlynojo tirpalo ir titruojama 0,1 N. druskos rūgšties tirpalas iki violetinės spalvos.

1 ml 0,1 N. druskos rūgšties tirpalas atitinka 0,0140 g heksametilentetramino.

2% tirpalo analizei paimkite 1 ml heksametilentetramino tirpalo, įlašinkite 2 lašus metiloranžinio tirpalo, 1 lašą metileno mėlynojo tirpalo ir titruokite 0,1 N. druskos rūgšties tirpalas iki violetinės spalvos.

Kiekybinis heksametilentetramino (x,%) kiekis 10% tirpale apskaičiuojamas pagal formulę:

ir -heksametiilentetramino tirpalo tūris, paimtas nustatymui, ml (5 ml);

V1 -vaisto tirpalo tūris po pirmojo praskiedimo, ml (50 ml);

V2 -titravimui paimto praskiesto tirpalo alikvotinės dalies tūris, ml (2 ml);

V -titravimui naudojamas titranto tūris (HCl);

K -titranto tirpalo koncentracijos pataisos koeficientas;

T -titruojamas titranto nustatymas medžiagai.

1. Refraktometrinis metodas.

Pasverta 0,06 g miltelių dalis suplakama su 1 ml vandens, filtruojama. Nustatykite vandeninio filtrato (natrio bikarbonato) lūžio rodiklį.

Kitas pasvertas 0,1 g miltelių kiekis suplakamas su 1 ml etanolio, filtruojamas. Nustatykite gauto alkoholio tirpalo (fenilo salicilato) lūžio rodiklį. Lygiagrečiai tomis pačiomis sąlygomis nustatomi tirpiklių - vandens ir alkoholio - lūžio rodikliai.

Kiekvieno komponento kiekis apskaičiuojamas atskirai pagal formulę

2. Titrimetrinis metodas.

Natrio bikarbonatas. Pasverta 0,05 g miltelių dalis suplakama su 2–3 ml vandens, filtruojama. Filtratas titruojamas 0,1 N HC1 tirpalu, esant metiloranžinio indikatoriui.

Fenilo salicilatas.

1. Likutis ant filtro ištirpinamas 5 ml 0,1 N natrio hidroksido tirpale, virinamas maždaug 30 minučių, šarmo perteklius titruojamas 0,1 N HCl tirpalu, naudojant fenolftaleino indikatorių, kol jis pasikeis. E \u003d M.m.

2. Likutis ant filtro ištirpinamas 5 ml 10% natrio hidroksido tirpalo, virinamas 10–15 minučių, neutralizuojamas div. HCl, įpilkite perteklinio 0,1 N kalio bromato, kalio bromido tirpalo, parūgštinkite sieros rūgštimi, išmaišykite, pavirkite 10–15 minučių, tada į mišinį įpilkite 10% kalio jodido tirpalo, suplakite ir palikite 5 minutes. Išsiskyręs jodas titruojamas 0,1 N natrio tiosulfato tirpalu (krakmolo indikatoriumi). E \u003d M / 12

7. FENILO SALICILATAS

HEXAMETILENETETETAMAMINAS 0.3

Autentiškumas:

Į 0,1 g miltelių įlašinkite 3–4 lašus konc. pašildyta sieros rūgštis - atsiranda rausvas aurinio dažo dažymas, kuriame susidaro tiek fenilo salicilatas, tiek formaldehidas, kuris išsiskiria heksametilentetramino (urotropino) rūgšties hidrolizės metu.

kiekybinis

1. Refraktometrinis metodas.

0,08 g miltelių pavyzdys ištirpinamas 1 ml alkoholio ir nustatomas gauto alkoholio tirpalo lūžio rodiklis.

Kita sveriama 0,08 g dalis ištirpinama 1 ml vandens, filtruojama ir nustatomas vandeninio filtrato (heksametilentetramino) lūžio rodiklis.

Heksametilenteretramino kiekis apskaičiuojamas pagal formulę (Nr. 1), fenilo salicilato pagal pirmiau pateiktą formulę (Nr. 2).

2. Titrimetrinis metodas.

Heksametilentetraminas. Po ekstrahavimo vandeniu jis nustatomas neutralizavimo metodu (titravimas HCl tirpalu, esant metiloranžinio indikatoriui arba mišriajam indikatoriui).

Fenilo salicilatas. Likutis ant filtro nustatomas neutralizavimo arba bromaometrijos metodais (metodai išsamiai aprašyti vaisto formos Nr. 4).

Vandeninių ir alkoholinių tirpalų lūžio rodiklių padidėjimo veiksniai
Koncentracija%	Heksametilentetraminas	Natrio bikarbonatas	Fenilo salicilatas
	vandens	alkoholio	vandens	alkoholio
	0,00166	0,00150	0,00136	0,00190
	0,00165	0,00149	0,00135	0,00189
	0,00164	0,00148	0,00134	0,00188
	0,00163	0,00147	0,00133	0,00187
	0,00162	0,00146	0,00132	0,00186
	0,00161	0,00145	0,00131	0,00185
	0,00160	0,00144	0,00130	0,00184
	0,00159	0,00143	0,00129	0,00183
	0,00158	0,00142	0,00128	0,00182
	0,00157	0,00141	0,00127	0,00181

TEMA: REFRAKTOMETRIJOS TAIKYMAS NUSTATYTI